La Grande Taille des Vaisseaux Justifie-t-Elle l’Utilisation de Stents Nus en Intervention Coronarienne Percutanée Primaire?

Introduction

Les stents à élution médicamenteuse (DES) ont été conçus pour réduire le risque de resténose in-stent et améliorer l’efficacité à long terme de l’intervention coronarienne percutanée (ICP).1 DES de première génération a démontré une efficacité supérieure par rapport aux stents nus métalliques (BMS), mais a posé des problèmes d’innocuité en raison d’un excès de thrombose tardive et très tardive du stent.2,3 Pour cette raison, l’enthousiasme initial envers les DES a été réduit, limitant leur utilisation en raison de la nécessité d’une thérapie double antiplaquettaire à long terme.4 L’introduction du DES de deuxième génération, avec une biocompatibilité améliorée des polymères et du médicament antiprolifératif mis en œuvre, a montré un meilleur profil de sécurité par rapport aux dispositifs de première génération.1,5 Par rapport au BMS, les DES de deuxième génération ont toujours montré des taux réduits de revascularisation du navire cible (TVR), avec un profil de sécurité similaire, voire amélioré.6 Dans l’essai NORSTENT (essai Norwegian Coronary Stent), les patients traités par DES DE deuxième génération présentaient un risque plus faible de thrombose du stent par rapport au SMB.7 De même, le suivi de 5 ans de l’essai d’EXAMEN (Évaluation clinique du Stent Xience-V dans l’essai sur l’infarctus aigu du myocarde) a démontré une efficacité et une innocuité supérieures du DES de deuxième génération par rapport au SGB, avec une réduction significative de 28% de la mortalité toutes causes confondues.8 Ces résultats ont également été confirmés par une vaste méta-analyse de 5 essais cliniques randomisés, incluant 4896 patients, montrant une réduction constante de la mortalité cardiovasculaire, de la thrombose de stent définie et de la TVR au suivi de 2 ans avec un stent à élution de l’évérolimus au cobalt-chrome par rapport au BMS.9 Sur la base de ces données, les directives internationales ont approuvé l’utilisation préférentielle des DES de deuxième génération par rapport aux BMS, suggérant que ces dispositifs étaient la stratégie par défaut pour PCI.10

Pourtant, les SMB sont largement utilisés et disponibles dans le monde entier: l’utilisation de SMB a été signalée dans 19,6% des cas en Australie11 et 20.0% des cas aux États-Unis.12 La principale raison de l’utilisation de BMS était l’incertitude pour la durée du traitement antiplaquettaire double et la présence de gros vaisseaux coronaires entraînant l’implantation d’un gros stent.13 Ce dernier point peut être justifié par le risque possible plus faible de resténose du stent et la nécessité d’une revascularisation répétée chez ces patients en raison de la grande lumière du vaisseau, mais il n’a pas été étudié chez les patients atteints d’infarctus du myocarde à segment ST élevé (STEMI). Nous avons cherché à déterminer si l’utilisation d’un stent de grande taille pouvait influencer les avantages du DES par rapport au BMS.

Méthodes

Les données à l’appui des résultats de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable. Il s’agit d’une analyse post-hoc de l’évaluation clinique tout-venant, multinationale, randomisée, de l’essai d’endoprothèse Xience-V dans l’infarctus aigu du myocarde (NCT00828087).14 Dans l’essai d’EXAMEN, un total de 1498 patients atteints de STEMI ont été assignés au hasard (1: 1) à un stent à élution de l’évérolimus au cobalt-chrome 15 (XIENCE V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA) par opposition à une implantation d’un stent métallique nu au cobalt-chrome (BMS) (VISION MULTI-LIAISONS; Abbott Vascular). Les critères d’inclusion étaient larges et comprenaient une taille de vaisseau de 2,25 à 4,00 mm sans autres restrictions anatomiques.

Pour l’analyse actuelle, nous avons stratifié la population de l’étude en fonction d’une implantation de stent grande ou plus petite au cours d’une PCI primaire (pPCI). L’implantation d’une grande endoprothèse a été définie comme un diamètre maximum d’endoprothèse de 3,50 mm ou plus. Une analyse de sensibilité classant la population en fonction de 4 groupes de taille de stent (c.-à-d. ≤2,50, 2,75, 3,00 et ≥3,50 mm) a également été effectuée.

Procédure

Lors de la procédure index, les patients ont reçu une anticoagulation recommandée par les lignes directrices et un traitement antiplaquettaire double. L’utilisation d’inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, d’une aspiration thrombus et d’un stenting coronaire direct était à la discrétion de l’opérateur. Des procédures échelonnées ont été effectuées dans le premier mois après la sortie et en utilisant le type d’endoprothèse selon la randomisation. La thérapie antiplaquettaire double a été prescrite de manière similaire et pendant au moins 1 an après pPCI dans les 2 groupes.

Suivi

Le suivi clinique par visite ou contact téléphonique a été effectué à 30 jours, 6 mois, 1 an et chaque année jusqu’à 5 ans. Tous les patients inclus dans l’analyse en cours ont finalement eu un suivi 5 ans après l’inclusion initiale dans l’étude. Aucun suivi angiographique n’a été prescrit dans le protocole d’étude.

Résultats et définitions

Les points finaux primaires et secondaires de l’étude ont déjà été rapportés.8 En bref, le point final principal axé sur le patient était un composite de décès toutes causes confondues, de tout infarctus du myocarde (IM) ou de toute revascularisation. D’autres points finaux secondaires étaient le point final combiné de la mort cardiaque, de l’IM du vaisseau cible ou de la revascularisation de la lésion cible, et les points finaux singulièrement évalués de la mort toutes causes confondues, de la mort cardiaque, de l’IM selon la définition étendue de l’Organisation mondiale de la santé et de la thrombose du stent selon la définition du Consortium de recherche universitaire.Les 16 points finaux d’efficacité du stent comprenaient la lésion cible et la revascularisation du vaisseau cible. Tous les points finaux, jugés par un comité d’événement clinique indépendant (Cardialyse, Rotterdam, Pays-Bas), ont été évalués jusqu’au suivi de 5 ans.

L’étude a été approuvée par le comité d’éthique médicale de chaque centre, et tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit avant l’inclusion de l’étude. L’étude a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki.

Analyse statistique

Les variables catégorielles ont été exprimées en pourcentages et comparées par analyse χ2 ou par test exact de Fisher, selon le cas. Les variables continues ont été exprimées en médianes et en quartiles et les différences ont été testées à l’aide du test des sommes de rang de Wilcoxon. Les estimations de Kaplan-Meier ont été calculées pour les événements cliniques chez les patients traités avec des stents de gros diamètres par rapport à de petits diamètres. Les rapports de risque avec 95 % d’IC (c.-à-d. les valeurs > 1 indiquaient un risque accru dans le grand groupe d’endoprothèses) ont été calculés à l’aide d’un modèle de risques proportionnels. La régression de Cox a été utilisée pour l’analyse multivariée. Les variables incluses dans le modèle ajusté final comprenaient l’âge, le sexe, la consommation actuelle de cigarettes, le diabète sucré, l’ICP antérieure, le type d’endoprothèse implantée, le nombre d’endoprothèses implantées, la présence d’une maladie multi-vaisseaux, le segment coronarien traité, l’aspiration de thrombus et l’utilisation de la GPIIb/IIIa. Pour tester l’incidence cumulative des événements en fonction du traitement attribué au hasard dans les 2 sous-groupes avec ou sans implantation de stent important, nous avons effectué une analyse de régression de Cox avec des tests d’interaction. Des tests d’interaction ont été effectués avec des tests de rapport de vraisemblance de l’hypothèse nulle selon laquelle le coefficient d’interaction était nul. L’hypothèse des risques proportionnels a été testée dans les sous-groupes traités avec ou sans implantation de gros stent. Les courbes de survie pour les variables temporelles ont été construites à l’aide des estimations de Kaplan-Meier. Des rapports de risque (HRS) avec 95% de CIs ont été calculés pour le stent à élution de l’évérolimus (EES) par rapport au BMS. Le temps de suivi des événements mortels spécifiques à une cause (par exemple, cardiaques) a été censuré après la survenue du décès pour d’autres causes que celles analysées; le temps de suivi des événements non mortels a été censuré après la survenance du décès. Une analyse de sensibilité pour tester l’hétérogénéité de l’effet du traitement entre 4 catégories de taille d’endoprothèse (c’est-à-dire ≤2,50, 2,75, 3,00 et ≥3,50 mm) et des catégories de longueur d’endoprothèse (≤18, 19-30 et > 30 mm) a également été effectuée. Comme le point final non mortel peut être affecté pendant le suivi par la survenue d’un décès, ce qui peut biaiser les estimations des résultats avec les techniques d’analyse de survie standard en présence de risques concurrents, nous avons testé la robustesse de nos résultats en effectuant également une analyse de régression des risques concurrents proposée par Fine et Gray.17 Selon cette analyse, les points finaux non mortels sont présentés comme des résultats des analyses multivariées sous forme de rapport de risque et de CEI de 95%.17

Analyses ont été effectuées avec SPSS version 22.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL) et STATA 14 (StataCorp. College Station, TX) dans l’ensemble de la population étudiée sur la base du principe de l’intention de traiter (c.-à-d. selon le schéma d’attribution aléatoire initial) à l’exclusion de ceux pour lesquels la taille maximale de l’endoprothèse n’était pas disponible ou de ceux qui ont retiré leur consentement éclairé. Une valeur de probabilité à deux côtés < 0,05 a été considérée comme significative.

Résultats

Parmi les 1489 patients atteints de STEMI inclus dans l’essai d’EXAMEN avec des données complètes sur le diamètre du stent, de gros stents coronaires ont été implantés chez 683 patients (45,9%; Figure 1). Les patients traités avec des stents coronaires plus gros étaient plus jeunes, plus fréquemment des hommes et des non-fumeurs. Les patients traités avec des stents plus gros présentaient des valeurs de pic de troponine I plus élevées après l’ICP, une proportion plus élevée de maladies multivesselles et l’artère coronaire droite était plus fréquemment atteinte en tant que vaisseau coupable pendant l’ICP (tableaux 1 et 2). Les patients traités avec des stents plus gros ont plus fréquemment subi une aspiration thrombus, un stenting direct et un traitement par inhibiteurs de la GPIIb / IIIa (tableau 2).

Événements cliniques chez les Patients Présentant des Stents Plus gros par rapport aux Stents Plus petits

Au suivi de 5 ans, il n’y avait aucune différence dans l’incidence du point final principal ainsi que de tous les autres événements indésirables entre les 2 groupes (tableau 3). L’analyse multivariable n’a révélé aucune différence dans l’incidence du point final principal, tandis qu’un risque significatif de décès cardiaque multiplié par 2 chez les patients traités avec des stents plus importants pendant l’ICP était présent (HR, 2,02; IC à 95%, 1,32-3,10; P = 0,001). Les patients traités avec des stents plus gros, par rapport aux patients traités avec des stents plus petits, ont montré une tendance à un risque plus faible de revascularisation au suivi de 5 ans (HR, 0,77; IC à 95%, 0,57-1,07; P = 0,077).

Les événements cliniques pour les stents à élution de l’Évérolimus par rapport aux Stents nus en fonction de la taille de l’endoprothèse

du type d’endoprothèse ont été également répartis entre les patients traités avec des stents plus gros et plus petits. Au suivi de 5 ans, le taux du point final principal était similaire chez les patients traités par EES ou BMS, soit dans le sous-groupe traité avec un plus grand (HR, 0,84; IC à 95% 0,61-1,15; P = 0,28) ou avec des endoprothèses plus petites (HR, 0,79; IC à 95%, 0,60–1,05; P = 0,11; Figure 2), sans aucune preuve d’interaction statistique sur l’échelle de risque absolue (Pint = 0,80) ou relative ( Pinte = 0,82; Tableau 4). De façon constante, aucune hétérogénéité n’a été observée pour l’effet du traitement du type d’endoprothèse quelle que soit la taille de l’endoprothèse implantée pour d’autres événements ischémiques secondaires (figure I du Supplément de données).

En ce qui concerne l’innocuité de l’endoprothèse, aucune différence n’a été observée entre les patients traités par EES ou BMS pour une thrombose définie ou définie/probable de l’endoprothèse, quelle que soit la taille de l’endoprothèse (Tableau 4; Figure I dans le Supplément de données).

L’EES a montré une tendance à un risque plus faible de revascularisation de la lésion cible (HR, 0,53; IC à 95 –, 0,27-1,02; P = 0,05) et de TVR (HR, 0,60; IC à 95 %, 0,34–1,03; P = 0.066) par rapport au SMB chez les patients traités avec des stents plus gros, et une tendance similaire mais non significative chez les patients traités avec des stents plus petits (figure 3). Lors de l’analyse de sensibilité, les résultats sont restés cohérents lorsqu’une catégorisation plus granulaire incluant les 4 tailles de stent les plus couramment mises en œuvre (c.-à-d. ≤2,50, 2,75, 3,00 et ≥3,50 mm) a été utilisée (Figure II du Supplément de données). Lorsque nous avons exploré l’impact de la longueur du stent implanté (c’est-à-dire, ≤18, 19-30, >30 mm), une tendance à une efficacité plus élevée de l’EES par rapport au BMS pour la lésion cible et la TVR a été observée quelle que soit la longueur du stent implanté (figure 4).

Comme la survenue d’un décès pendant le suivi peut biaiser les estimations des événements non mortels lors d’observations à long terme, nous avons effectué une analyse de risque concurrente pour tester la robustesse des résultats obtenus avec l’analyse de survie primaire. En tenant compte également du risque concurrent de décès pendant le suivi, les résultats sont restés en grande partie cohérents avec ceux de l’analyse de l’étude primaire (tableau I du Supplément de données).

Discussion

Dans l’analyse actuelle de l’essai d’EXAMEN, nos principales conclusions pourraient être résumées comme suit:

1. L’efficacité supérieure de l’EES observée dans l’analyse principale de l’essai d’EXAMEN a été confirmée quelle que soit la taille de l’endoprothèse, de manière cohérente pour le point final primaire et pour d’autres points finaux ischémiques secondaires.

2. L’EES peut présenter une efficacité supérieure par rapport à la SMB également dans le sous-groupe de patients traités avec des stents plus gros, avec une réduction du risque relatif limite de 47% pour la revascularisation de la lésion cible et de 40% pour la TVR au suivi de 5 ans, ne justifiant donc pas l’utilisation préférentielle de la SMB dans ce sous-groupe de patients.

Les lignes directrices internationales recommandent le DES de deuxième génération comme stratégie de stent préférée pour les pPCI.10 Cette recommandation est basée sur des données cliniques solides montrant une efficacité et une innocuité supérieures du DES par rapport au BMS.6 Pourtant, alors que les DES réduisent la perte tardive de lumière, il n’a pas été cohérent dans les rapports antérieurs de déterminer si cela se traduit par une réduction de la réintervention chez les patients considérés comme présentant un risque de resténose plus faible, comme ceux ayant des vaisseaux plus gros. Deux études d’observation avec DES DE première génération dans des vaisseaux coronaires mesurant 3.5 mm ou plus n’ont pas montré d’avantage significatif en termes de TVR ou MI de DES par rapport au BMS.18,19 Toujours dans l’essai randomisé en PANIER, les patients traités par DES de diamètre ≥3 mm ont montré des taux de TVR similaires à ceux des patients recevant un SMB, tandis que les taux de mort cardiaque et d’IM étaient plus élevés après l’implantation du DES.20

Dans notre analyse, qui rapporte pour la première fois l’impact différentiel de la taille d’un stent de grande taille par rapport à une taille d’endoprothèse plus petite chez les patients traités par DES DE deuxième génération, nous avons observé que l’efficacité supérieure du DES de deuxième génération peut persister même en cas de grande taille de vaisseau avec une implantation d’endoprothèse de plus grand diamètre. Le sous-groupe de patients recevant un DES DE 3,5 mm ou plus a montré un avantage en termes de revascularisation du vaisseau cible et de la lésion cible à 5 ans. Ceci est conforme aux résultats de l’essai BASKET-PROVE (Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial Prospective Validation Examination), qui a observé une réduction de TVR par DES DE deuxième génération dans des vaisseaux > 3 mm de diamètre.21 De plus, l’absence d’hétérogénéité significative entre les patients traités avec des endoprothèses de grande taille par rapport aux endoprothèses plus petites observées dans la présente analyse suggère que les points finaux d’efficacité et d’innocuité des endoprothèses orientées vers les patients sont cohérents, quelle que soit la taille de l’endoprothèse implantée. Des résultats similaires ont également été observés dans l’essai d’endoprothèse coronaire norvégien, où l’analyse de sous-groupe pour le point final principal n’a pas montré d’interaction significative pour le diamètre de l’endoprothèse implantée.7

Dans l’analyse actuelle, nous avons également observé une supériorité substantielle du DES pour les lésions coronaires courtes nécessitant des longueurs d’endoprothèse plus courtes, confirmant finalement le bénéfice du DES de deuxième génération par rapport au BMS chez les patients traditionnellement considérés comme présentant un risque de resténose plus faible.

Malgré tout, notre étude souffre de plusieurs limitations. Il s’agit d’une analyse rétrospective et post hoc d’un essai clinique randomisé et les résultats connexes doivent être considérés comme générant des hypothèses. La taille du vaisseau et le risque de resténose associé ont été estimés sur la base de la taille du stent implanté, et aucune analyse angiographique en laboratoire central n’a été effectuée. Néanmoins, d’un point de vue clinique, nos résultats offrent une base solide compte tenu de la grande concordance entre la taille de l’endoprothèse estimée visuellement par l’opérateur et la taille réelle du vaisseau. De plus, l’estimation visuelle de la taille du vaisseau est la méthode la plus couramment utilisée pour la sélection du stent en pratique clinique. Enfin, la population de patients STEMI subissant une pPCI dans l’essai d’EXAMEN, quel que soit le suivi à long terme, était limitée pour évaluer des événements plus rares comme la thrombose du stent, et l’absence de différence observée dans l’analyse actuelle peut refléter la conclusion nulle de l’étude principale.8 Une analyse récente de 26 616 patients a confirmé un risque plus faible de thrombose du stent avec l’EES par rapport au BMS à la fois au suivi de 1 et 5 ans.6

Conclusions

Dans l’analyse actuelle d’une population de patients STEMI attribués au hasard au DES ou au BMS pendant pPCI dans le cadre d’un essai clinique randomisé avec un suivi de 5 ans, nous avons observé que le DES de deuxième génération peut apporter une efficacité améliorée par rapport aux stents nus également dans le sous-groupe de patients traités avec des stents ≥3,5 mm. Par conséquent, nos résultats ne soutiennent pas l’utilisation préférentielle du SMB chez les patients subissant une implantation d’endoprothèse dans les grandes artères coronaires, alors que le DES devrait être le choix privilégié conformément aux recommandations des directives internationales.

Notes de bas de page