La signification pronostique de la Capacité inspiratoire dans l’hypertension Artérielle pulmonaire

Résumé

Contexte: Les patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) présentent une capacité inspiratoire altérée (IC) reflétant une hyperinflation dynamique (DH) qui entraîne des contraintes mécaniques et une demande ventilatoire excessive, en particulier pendant l’exercice, entraînant une dyspnée d’effort. Objectifs: Évaluation des conséquences à long terme de l’IC et de la DH altérées dans l’HTAP. Méthodes: 50 patients présentant une HTAP nouvellement diagnostiquée ont été recrutés de manière prospective. Tous les patients ont été évalués au moyen d’un cathétérisme cardiaque droit, d’un test de 6 minutes à pied (6MWD), d’un test de la fonction pulmonaire et d’un test d’exercice cardiopulmonaire, y compris l’évaluation de la CI. Résultats: 37 patients atteints d’HTAP idiopathique et 13 patients atteints d’affections associées à l’HTAP (29 femmes; âge moyen 51,6 ± 15,1 ans; Organisation mondiale de la santé, classe OMS, 2,7 ± 0,6) présentaient une pression artérielle pulmonaire moyenne de 42,8 ± 15.9 mm Hg et résistance vasculaire pulmonaire (PVR) de 737,2 ± 592,8 dyn * s / cm5. Le CI moyen au repos était de 87,2 ± 17,3 % pred. L’analyse de Kaplan-Meier a révélé que les patients avec une CI au repos > 89% pred. avait une survie à 5 ans significativement meilleure que celles avec des valeurs inférieures (94,1 contre 75,1%; log-rank p = 0,036). L’analyse univariée a identifié IC au repos (% pred.) comme prédicteur de la survie avec un rapport de risque (HR) de 5,05 (intervalle de confiance à 95%, IC, 0,97-26,24, p = 0,054). Dans l’analyse multivariée incluant la PVR, la classe OMS, 6MWD et l’absorption maximale d’oxygène en tant que covariables, l’IC au repos est restée un prédicteur indépendant de la survie (HR: 8,06, IC à 95% 0,92-70,34; p = 0,059). La DH exprimée en ΔIC ou l’hyperinflation statique exprimée en IC / capacité pulmonaire totale au repos n’a révélé aucune signification pronostique. Conclusion: Chez les patients atteints d’HTAP, la CI au repos a une signification pronostique au moment du diagnostic.

© 2014 L. Karger AG, Bâle

Introduction

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) se caractérise par un remodelage vasculaire pulmonaire progressif et un dysfonctionnement ventriculaire droit conduisant à une insuffisance cardiaque droite. Chez la majorité des patients, le premier symptôme est une dyspnée d’effort entraînant une altération de la capacité d’exercice, ce qui, à son tour, affecte considérablement la qualité de vie des patients atteints d’HTAP. Dans le passé, l’évaluation des facteurs pronostiques a identifié plusieurs paramètres liés à la capacité d’exercice des patients atteints d’HTAP, tels que le test de distance de marche de 6 minutes (6MWD), le pic d’absorption d’oxygène (pic VO2) ou l’équivalent ventilatoire pour le dioxyde de carbone chez les patients atteints d’HTAP.

Récemment, des anomalies de la mécanique respiratoire détectées lors du test d’exercice cardiopulmonaire (CPET) ont été décrites chez des patients atteints d’HTAP, principalement dans un sous-groupe de patients atteints d’HTAP idiopathique, mais également chez des patients souffrant d’hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Une altération de la capacité inspiratoire (IC) au repos, avec une diminution dynamique pendant l’exercice accompagnée d’une augmentation du volume pulmonaire en fin d’expiration et d’une restriction du volume courant (VT) est connue sous le nom d’hyperinflation dynamique (DH), et a été décrite chez environ 60% des patients atteints d’HTAP différenciant les « hyperinflateurs » des « nonhyperinflateurs ». Les causes de la mécanique respiratoire altérée chez les patients atteints d’HTAP ne sont pas complètement comprises, mais les explications possibles incluent une obstruction des voies respiratoires périphériques due aux forces mécaniques agissant sur les voies respiratoires périphériques par les artères pulmonaires précapillaires dilatées ou des événements inflammatoires locaux.

Jusqu’à présent, l’impact pronostique d’une IC altérée au repos a été mieux décrit chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Le CI prédit au repos (%pred.) et l’IC par rapport à la capacité pulmonaire totale (CCM) au repos ont été prouvés pour prédire la mortalité toutes causes confondues et la mortalité respiratoire. De plus, il a été démontré que ces paramètres étaient plutôt liés à la dyspnée d’effort et à l’intolérance à l’exercice que des paramètres dérivés de mesures statiques de la fonction pulmonaire. La mesure de la CI peut être effectuée de manière fiable en enregistrant des boucles débit-volume au repos et à l’effort maximal pendant la CPET de routine, et ainsi un sous-groupe spécifique de patients atteints d’HTAP présentant une mécanique respiratoire altérée peut être identifié.

Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que l’IC et la DH pourraient être des facteurs pronostiques de l’HTAP.

Patients et méthodes

Nous avons évalué de manière prospective une cohorte de patients atteints d’HTAP au Centre d’Hypertension Pulmonaire (Département de Médecine Interne, Hôpital Universitaire de Giessen) de Giessen, en Allemagne, entre mars 2007 et juillet 2009 qui ont été suivis jusqu’en mai 2013. Le Comité d’éthique de la Faculté de médecine de l’Université de Giessen a approuvé l’étude (approbation n ° 113/11). Seuls les patients présentant une HTAP nouvellement diagnostiquée lors de la première présentation à notre centre étaient inscrits à cette étude. Sur la base de la détection de la DH dans un groupe hétérogène de patients atteints d’hypertension pulmonaire (HTP) prétraités en 2007, la présente étude était prévue pour assurer un suivi prospectif des patients du groupe 1 de l’HTAP initialement naïfs de traitement.

Patients atteints d’HTP classés dans le groupe 2-5 de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) avec des antécédents de tabagisme ≥10 années-pack et des preuves significatives d’un schéma ventilatoire obstructif et / ou restrictif, volume expiratoire forcé en 1 s (VEVE1) / capacité vitale ≤70% et / ou CCM ≤80% pred. ont été exclus de l’étude. En outre, les patients qui n’étaient pas en mesure de subir une CPET avec mesure de la CI au moment de la présentation initiale et les patients dépourvus de données de suivi ont été exclus.

Tous les patients atteints d’HTAP ont été diagnostiqués selon les lignes directrices en vigueur et ont été inclus lorsque le diagnostic d’HTAP du groupe 1 a été confirmé par cathétérisme cardiaque droit basé sur une pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) ≥25 mm Hg, une pression de coin artériel pulmonaire (PAWP) < 15 mm Hg et une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥240 dyn * s / cm, et l’exclusion des maladies concomitantes non compatibles avec le diagnostic d’HTAP.

Tous les patients atteints d’HTAP ont subi un test de la fonction pulmonaire, un cathétérisme CPET et cardiaque droit, et la classification fonctionnelle de l’OMS, la DMP 6 et les niveaux de peptides natriurétiques cérébraux (BNP) ont été évalués.

Les tests de la fonction pulmonaire ont été effectués selon les recommandations en vigueur et ont été présentés en pourcentage des valeurs normales prévues selon les directives de la Société respiratoire européenne (Masterscreen Body®, ViaSys Healthcare®; Jaeger). L’IC prédit a été calculé comme une CCM prédite moins la capacité résiduelle fonctionnelle prédite, comme décrit précédemment.

Nous avons effectué une CPET incrémentale limitée aux symptômes (Vmax 229®, Carefusion®) selon les recommandations actuelles en utilisant un ergomètre de cycle en position semi-upine avec un échauffement initial de 2 min, suivi d’augmentations de 30 W toutes les 2 min jusqu’à la fin de l’exercice, soit en raison de symptômes limitant l’exercice par le patient, soit parce que les points finaux ont été atteints. Les patients ont été invités à faire de l’exercice jusqu’à leur limite individuelle. La mesure de l’IC a été effectuée deux fois au repos et une fois pendant l’exercice maximal, tandis que la valeur moyenne des deux mesures au repos a été utilisée dans l’étude. Les manœuvres CI ont été effectuées et analysées comme décrit en détail précédemment.

DH a été définie comme une diminution de l’IC (ΔIC) pendant un exercice maximal ≥150 ml, ce qui a été validé précédemment pour les patients atteints de BPCO. Pour une analyse plus approfondie, la population de patients a été séparée pour ∆IC et dichotomisée à une valeur ≥ -150 ml pour caractériser les hyperinflateurs et les nonhyperinflateurs. L’hyperinflation statique a été évaluée par IC au repos en pourcentage de la CCM (IC/CCM).

Après l’inscription des patients dans l’étude, le traitement par des thérapies vasoactives pulmonaires a été initié conformément aux directives en vigueur. Les données de suivi ont été extraites de la base de données locale sur les HAP, tandis que les patients étaient systématiquement suivis tous les 3 à 6 mois. L’aggravation clinique a été définie comme la nécessité d’initier des traitements spécifiques supplémentaires contre l’HTAP, une détérioration de la fonction cardiaque droite, une réduction de 6MWD de > 20% par rapport aux valeurs de base, une détérioration de la classe fonctionnelle, une transplantation ou un décès pour toutes les causes.

Les données sont exprimées en moyennes ± SD pour les paramètres normalement distribués, ou en médianes et plages interquartiles. Le test t à 2 queues ou test U de Mann-Whitney a été utilisé pour tester les différences entre les groupes, selon le cas. Des analyses de Kaplan-Meier avec test de rang log ont été utilisées pour évaluer les différences de survie en fonction de l’évaluation initiale de l’IC et de la DH. Des modèles de régression de Cox univariés et multivariés ont été utilisés pour évaluer des prédicteurs indépendants de la survie à long terme. p < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif; pour les comparaisons entre groupes, la correction de Bonferroni pour les tests multiples a été prise en compte. Pour l’analyse de la survie, les patients se sont séparés soit à la médiane de l’IC au repos, soit à une valeur de -150 ml de ΔIC. L’analyse statistique a été réalisée à l’aide de SPSS, version 21.0 (IBM, Armonk, N.Y., États-Unis).

Résultats

Nous avons inclus 50 patients atteints d’HTAP (29 femmes et 21 hommes): 37 patients atteints d’HTAP idiopathique, 9 patients atteints d’HTAP associée à des maladies du tissu conjonctif, 2 patients atteints d’hypertension portopulmonaire et 2 patients atteints d’HTAP due à une cardiopathie congénitale. Les patients présentaient un âge moyen de 51,6 ± 15,1 ans et un indice de masse corporelle (IMC) de 26 ± 4,6. Les patients présentaient un PH précapillaire avec un mPAP de 42,8 ± 15,9 mm Hg, un PAWP de 7,9 ± 3,2 mm Hg et une PVR sévèrement augmentée de 737,2 ± 592,8 dyn * s / cm5 alors que la classe fonctionnelle de l’OMS était de 2,7 ± 0,6. Les niveaux de BNP étaient élevés à 125,3 ± 158,6 pg/ml. Les tests de la fonction pulmonaire n’ont révélé aucune anomalie ventilatoire obstructive ou restrictive significative, à l’exception de l’écoulement expiratoire forcé à 50% de la CVF (FEF50) et à 25% (FEF25;% pred.), qui ont été réduites, indiquant une petite maladie des voies respiratoires. La capacité d’exercice a été nettement réduite avec un pic de VO2 de 13,7 ± 5,1 ml * kg-1min-1 (50,8 ± 15,3 % pred.) et un 6MWD de 412 ± 112 m (tableau 1). Les mesures de CI ont révélé une CI moyenne au repos de 87,2 ± 17,3% pred. avec une diminution du repos à l’exercice maximal de -104 ± 320 ml (ΔIC).

Vingt et un patients atteints d’HTAP ont présenté une hyperinflation significative avec ΔIC ≥ 150 ml (ΔIC moyen de -386 ± 235 ml) tandis que 29 patients présentaient un profil de non-hyperinflation (ΔIC de 100 ± 201 ml; p < 0,001). La fonction pulmonaire clinique et les paramètres hémodynamiques ne différaient pas significativement entre les hyperinflateurs et les nonhyperinflateurs, à l’exception de la CI/CCM (tableau 2).

Patients avec une CI médiane au repos > 89% pred. a montré un VEMS significativement plus élevé, une IC / CCM au repos et une CCM, tandis que la diminution de l’IC du repos à l’exercice maximal de -190 ± 330 ml n’était pas significative par rapport à une IC ≤89% pred. au repos (ΔIC, p = 0,07). L’IMC et les paramètres fonctionnels et hémodynamiques ne différaient pas (tableau 1).

Analyse de survie

Les patients ont été suivis sur une période allant jusqu’à 74 mois au cours de laquelle 8 patients sont décédés. Les temps de survie globaux à 1, 3 et 5 ans étaient respectivement de 96,0, 91,3 et 84,7 %. En comparaison, les patients décédés présentaient une capacité d’exercice significativement réduite avec une diminution de 6MWD, du pic VO2 et du taux de travail par cycle incrémental de pointe (Wpeak), cependant, aucune différence dans la CI, la fonction pulmonaire et les paramètres hémodynamiques n’était évidente (tableau 3).

Une fois dichotomisées à la médiane, les parcelles de survie de Kaplan-Meier ont révélé une survie à 5 ans significativement meilleure chez les patients présentant une CI au repos ≥89% de pred. par rapport à ceux avec un CI inférieur au repos (94,1 contre 75,1%; log-rank p = 0,036; fig. 1). En outre, chez les patients présentant une CI au repos ≤89% pred., la mortalité a été multipliée par 5, tandis que l’IC au repos était un prédicteur de la mortalité toutes causes confondues avec un rapport de risque (HR) de 5,05 (intervalle de confiance à 95%, IC, pour HR 0,97-26,24; p = 0,054). Lorsque l’âge et le sexe ont été ajoutés au modèle de régression de Cox, la CI au repos est restée un prédicteur indépendant de la survie (HR 9,06, IC à 95% pour HR 1,23-66,65; p = 0,03).

Une analyse de régression multivariée de Cox, y compris la PVR, la classe OMS, le pic 6MWD et le pic VO2 en tant que covariables, a détecté une IC au repos significativement liée à la survie (p = 0,059; HR 8,06, IC à 95% pour HR 0,92-70,34).

ΔIC n’a pas ajouté de valeur pronostique significative. Les parcelles de survie de Kaplan-Meier n’ont révélé aucune différence statistique dans ΔIC lorsqu’elles sont dichotomisées à -150 ml (fig. 2). Régression de Cox avec ΔIC comme variable continue (p = 0,665; HR 1,01, IC à 95% pour HR 0,964-1,06) et lorsqu’elle est dichotomisée (p = 0,65; HR 1.4, IC à 95% pour HR 0,33-6,07) n’ont montré aucun pouvoir prédictif. De plus, la CI/CCM au repos n’a révélé aucune valeur pronostique significative (données non représentées). Aucune différence n’a été démontrée en ce qui concerne l’aggravation clinique pour IC, IC/CCM au repos et ΔIC lorsqu’il est analysé dichotomisé ou sous forme de covariable continue (données non présentées).

Discussion

Chez les patients atteints d’HTAP, un schéma respiratoire modifié avec une IC légèrement réduite au repos et une DH pendant l’exercice maximal peut contribuer à l’intolérance à l’exercice et à la dyspnée, comme décrit récemment.

Environ 60% des patients atteints d’HTAP présentent une obstruction périphérique subclinique du flux d’air, ce qui entraîne un « piégeage de l’air » dynamique appelé DH pendant l’exercice maximal. Dans la présente étude, nous avons mesuré l’IC pendant la CPET chez des patients atteints d’HTAP naïfs de traitement pour évaluer l’IC et la DH en tant que facteurs pronostiques.

Le groupe d’étude était composé de patients atteints d’HTAP (OMS 1), qui présentaient principalement une HTAP idiopathique à un stade avancé de la maladie (OMS 2,7 ± 0,6). Par définition, ces patients ne présentent aucun profil restrictif ou obstructif significatif dans les tests de la fonction pulmonaire. La variation moyenne de la CI pendant l’exercice maximal était de -104 ± 320 ml dans l’ensemble de la population étudiée. La répétabilité des mesures d’IC pendant la CPET pour estimer la DH chez les patients atteints de BPCO a été démontrée précédemment et malgré le manque de données pour les patients atteints d’HTAP, nous ne supposons aucune différence dans la répétabilité et la fiabilité.

Contrairement à Laveneziana et al. , une diminution significative de la CI > 150 ml a été présentée par 42% des patients atteints d’HTAP. Cet écart s’explique par des différences méthodologiques: alors que notre étude définissait la DH à un seuil > 150 ml, Laveneziana et al. défini DH comme toute diminution de IC pendant l’exercice. Bien qu’il n’existe aucune donnée validée pour une valeur seuil de DH pour les patients atteints d’HTAP, Laveneziana et al. utilisez une DH moyenne de -150 ± 460 ml dans le groupe d’hyperinflation de l’HTAP qui est significativement associée à une dyspnée d’effort et, par conséquent, nous avons supposé que la diminution clinique importante de l’IC pendant l’exercice est ≥ 150 ml, comme validé pour les patients atteints de BPCO. Dans notre population de patients, aucune différence significative entre les hyperinflateurs et les nonhyperinflateurs en ce qui concerne la fonction pulmonaire clinique et les paramètres hémodynamiques n’était évidente, ce qui est conforme aux résultats de Laveneziana et al. .

Chez les patients atteints d’HTAP, la CI au repos est légèrement mais significativement réduite par rapport aux témoins sains. Dans notre étude, les patients avec IC au repos > 89% pred. a montré une baisse plus forte mais non significative de la CI pendant l’exercice par rapport à la CI au repos ≤89% pred. Patients avec une CI ≤89% pred. leur capacité d’exercice peut être encore limitée, comme en témoigne une IC / CCM réduite au repos et la contrainte subséquente d’expansion de la TV – non seulement pendant l’exercice mais aussi au repos – indiquant une altération sévère des mécanismes respiratoires dans ce sous-groupe de patients. On peut supposer que la CI réduite est un indicateur de diminution de la ventilation pendant l’exercice et influence ainsi le VO2 maximum, comme cela a été suggéré chez les patients atteints de BPCO.

Fait important, la présente étude indique pour la première fois que la CI au repos est un prédicteur de la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints d’HTAP. Nous avons constaté que les patients atteints d’HTAP avec IC au repos > 89% pred. avait un pronostic significativement meilleur à long terme (survie à 1, 3 et 5 ans) que les patients présentant une IC initiale ≤89% de pred. Nous avons calculé une augmentation de 5% de la survie par unité d’augmentation de la CI au repos. Par conséquent, un CI au repos ≤89% pred. est associée à une mortalité toutes causes confondues 5 fois plus élevée. Fait intéressant, ΔIC et le rapport IC / CCM au repos, qui expriment tous deux l’hyperinflation DH et statique, n’ont révélé aucune signification pronostique. Confirmant les données publiées précédemment, des niveaux de pic VO2, de pic Wpeak et de 6MWD significativement plus bas ont été observés chez les patients décédés au cours du suivi (tableau 3).

Chez les patients atteints de BPCO, le rapport IC / CCM et IC au repos sont des paramètres pronostiques puissants bien rapportés de la mortalité respiratoire toutes causes et maladies spécifiques ainsi que de la survenue d’exacerbations nécessitant une hospitalisation.

Dans la BPCO, valeurs seuils pour IC au repos ≤80% pred. et pour IC / TLC au repos ≤25% ont été identifiés comme indicateurs pronostiques. Des valeurs plus faibles indiquent une hyperinflation plus sévère chez les patients atteints de BPCO, ce qui contraste avec notre étude sur les patients atteints d’HTAP, qui présentaient une valeur seuil plus élevée pour la CI au repos.

Remarquablement, à notre connaissance, aucune étude actuelle sur la MPOC ne décrit le piégeage dynamique de l’air mesuré en ΔIC comme facteur pronostique.

Qu’ajoute cette observation à notre compréhension des mécanismes respiratoires de l’HTAP? La cause de l’altération du schéma respiratoire dans l’HTAP avec une IC réduite au repos et une DH est attribuée à une obstruction des voies respiratoires pulmonaires périphériques subcliniques et à une faiblesse musculaire inspiratoire et expiratoire en cas de maladie grave. De plus, une IC significativement réduite au repos et une diminution tout au long de l’exercice associée à une altération de la capacité fonctionnelle ont également été notées chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique. En comparaison avec les patients atteints d’HTAP, la limitation du débit expiratoire dans l’insuffisance cardiaque chronique était même absente au repos, mais le débit expiratoire diminuait pendant l’exercice. Ceci est corroboré par nos données indiquant une maladie des petites voies respiratoires périphériques avec une réduction de FEF50 et de FEF25 dans l’ensemble du groupe d’étude, et une diminution plus prononcée, bien que non statistiquement significative, dans le sous-groupe des hyperinflateurs. Cependant, la limitation majeure de l’intolérance à l’exercice chez les patients atteints d’HTAP est due à une hémodynamique pulmonaire altérée, tandis que la DH ou une IC réduite au repos ne sont que des facteurs contributifs supplémentaires.

Notre étude prospective n’a pas réussi à démontrer les conséquences à long terme de la DH en ce qui concerne le délai d’aggravation clinique et la survie globale. Seule la configuration respiratoire altérée, qui a été affichée par IC au repos, a un impact sur la survie globale. L’utilité de la CI au repos en tant que facteur pronostique est donc probablement faible et reflète peut-être un sous-groupe de patients atteints d’HTAP souffrant d’essoufflement en raison d’un état général avancé de la maladie. Ce sous-groupe de patients peut être facilement identifié par CPET avec des mesures des manœuvres d’IC au repos et pendant l’exercice maximal. Bien que non significatif, les patients atteints d’HTAP avec une CI au repos ≤89% pred. ont tendance à démontrer une altération supplémentaire de l’hémodynamique pulmonaire et de l’état fonctionnel. Une mesure supplémentaire de la CI au repos pendant la CPET peut facilement identifier les patients à risque d’HTAP en plus des facteurs pronostiques déjà établis dérivés de la CPET.

Les limites de cette étude comprennent la faible population de patients dans une seule étude centrée, un biais de sélection, qui a été révélé par la meilleure survie à long terme dans notre groupe d’étude sélectionné, et trop peu de cas dans notre cohorte pour effectuer une analyse multivariée. Nous n’avons pas été en mesure de faire la différence entre les décès liés au PH et les décès non liés au PH en raison de la petite taille du groupe d’étude. Comme seulement 8 patients de cette cohorte sont décédés, l’analyse de la courbe caractéristique du récepteur-opération avait un pouvoir statistique très faible; par conséquent, la confirmation de nos données par des analyses futures dans de plus grandes cohortes de patients est obligatoire.

En conclusion, il s’agit de la première étude à évaluer la CI comme facteur pronostique chez les patients atteints d’HTAP. La CI au repos a démontré une signification pronostique chez un sous-groupe de patients atteints d’HTAP avec une augmentation de la survie de 5% pour une augmentation de 1% de la CI, tandis que la DH n’a pas servi de facteur pronostique. Pour l’évaluation de la DH en tant que prédicteur indépendant de la mortalité, des études futures sur des groupes de patients plus importants sont justifiées.

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