La vitamine D3 transactive le transporteur de zinc et de manganèse SLC30A10 via le récepteur de la vitamine D

La vitamine D3 régule les gènes critiques pour la santé humaine et sa carence est associée à un risque accru d’ostéoporose, de cancer, de diabète, de sclérose en plaques, d’hypertension, de maladies inflammatoires et immunologiques. Pour étudier l’impact de la vitamine D3 sur les gènes pertinents pour le transport et le métabolisme des nutriments et des médicaments, nous avons utilisé le séquençage de nouvelle génération (NGS) et analysé l’expression génique globale de la lignée cellulaire Caco-2 d’origine humaine traitée avec de la vitamine D3 à 500 nM. Les gènes impliqués dans la signalisation des neuropeptides, l’inflammation, l’adhésion cellulaire et la morphogenèse ont été exprimés de manière différentielle. Notamment, les gènes impliqués dans l’homéostasie du zinc, du manganèse et du fer ont été largement augmentés par le traitement à la vitamine D3. Une augmentation de cer10 fois de la céruloplasmine et de ∼4 fois de l’expression du gène de l’haptoglobine a suggéré une association possible entre la vitamine D et l’homéostasie du fer. SLC30A10, le gène codant pour le transporteur de zinc et de manganèse ZnT10, était le transporteur le plus affecté, avec une expression multipliée par ∼15. Le SLC30A10 est essentiel pour l’homéostasie du zinc et du manganèse et les mutations de ce gène, entraînant une altération de la fonction ou de l’expression du ZnT10, provoquent une intoxication au manganèse, avec des symptômes similaires à ceux de Parkinson. Nos résultats NGS ont été validés par PCR en temps réel dans des cellules Caco-2, ainsi que dans des biopsies duodénales prélevées sur des sujets humains sains traités avec 0,5 µg de vitamine D3 par jour pendant 10 jours. En plus d’augmenter l’expression génique de SLC30A10 et du contrôle positif TRPV6, la vitamine D3 a également augmenté l’expression de la protéine ZnT10, comme l’indiquent la Western blot et la cytofluorescence. L’identification in silico des éléments sensibles potentiels à la vitamine D (VDREs) dans la région flanquée de 5′ du promoteur SLC30A10 et du test rapporteur de la double luciférase a montré une activité promotrice accrue en présence de constructions du récepteur de la vitamine D (VDR) et du récepteur des rétinoïdes X (RXR), ainsi que de la vitamine D3, mais pas lorsque l’un de ces facteurs était absent. Le test de déplacement de mobilité électrophorétique (EMSA) et l’EMSA de compétition ont révélé la liaison de séquences sélectionnées, à savoir nt-1623/-1588 et nt-1758/-1723 par rapport au site de début de transcription, à des extraits nucléaires contenant du VDR. En conclusion, nous avons montré que la vitamine D3 transactive le gène SLC30A10 de manière dépendante du VDR, ce qui entraîne une augmentation de l’expression de la protéine ZnT10. Parce que le SLC30A10 est fortement exprimé dans l’intestin grêle, il est possible que le contrôle des niveaux systémiques de zinc et de manganèse soit régulé par la vitamine D3 dans l’intestin. Le zinc, le manganèse et la vitamine D sont importants pour le métabolisme osseux et la santé du cerveau. L’examen futur d’un rôle possible dans la supplémentation ou la chélation du zinc et du manganèse, parallèlement à l’administration de vitamine D3, permettra de mieux comprendre son bénéfice potentiel dans le traitement de maladies spécifiques, telles que l’ostéoporose et la maladie de Parkinson.