Leucémie lymphoïde chronique avec délétion 17p: Options de traitement émergentes
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la leucémie la plus fréquente chez les adultes aux États-Unis, avec plus de 16 000 personnes devraient recevoir un diagnostic de LLC en 2012. La plupart des patients atteints de LLC ne nécessitent pas de traitement au moment du diagnostic. Divers marqueurs génétiques / moléculaires pour aider au pronostic ont été établis et validés et sont couramment utilisés en pratique clinique. Ceux-ci comprennent l’Î22−microglobuline, la cytogénétique, le statut mutationnel de la chaîne lourde variable des immunoglobulines (IGVH), l’expression de la protéine 70 associée à la chaîne zêta (ZAP-70) et l’expression de CD38. La présence de délétion 17p, évaluée soit par cytogénétique conventionnelle, soit plus couramment par hybridation in situ fluorescente interphase (FISH), est associée aux pires résultats cliniques chez les patients atteints de LLC. Dans le numéro actuel d’ONCOLOGIE, les Drs Stephens et Byrd donnent un aperçu complet des problèmes liés à la prise en charge des patients atteints de LLC associée à la délétion 17p.
Les patients présentant une mutation du gène de délétion 17p ou TP53 présentent des résultats médiocres avec les schémas de chimioimmunothérapie classiques tels que le FCR (fludarabine-cyclophosphamide-rituximab), en partie en raison de l’absence de fonction p53 de type sauvage, une voie importante pour médier la cytotoxicité des analogues de la purine. Dans l’essai randomisé de première ligne FC (fludarabine-cyclophosphamide) vs FCR en Allemagne, seulement 1 des 22 patients présentant une délétion 17p (5%) dans le bras FCR ont obtenu une rémission complète (CR), et la survie médiane sans progression (SSP) dans ce bras n’était que de 11,3 mois. De même, dans l’étude allemande de première ligne BR (bendamustine-rituximab), aucun des 8 patients atteints de délétion 17p n’a atteint de CR et la SSP médiane n’était que de 7,9 mois.
Ces résultats soulignent la nécessité de nouvelles stratégies de prise en charge pour ce groupe de patients. Une stratégie consisterait à envisager un « traitement précoce » pour les patients atteints de délétion 17p, dans le but de retarder la progression de la maladie. Cette stratégie est actuellement à l’étude dans plusieurs essais cliniques prospectifs utilisant des schémas thérapeutiques tels que le FCR, le lénalidomide (Revlimid), l’alemtuzumab (Campath), l’ofatumumab (Arzerra) et d’autres. Ces essais incluent des patients atteints de LLC à haut risque – une catégorie qui comprend ceux avec une délétion 17p, mais qui ne se limite pas aux patients avec une délétion 17p. Jusqu’à ce que les résultats de ces essais soient disponibles, la norme actuelle de soins pour les patients atteints de LLC à un stade précoce et de délétion 17p continue d’être une attente vigilante.
Comme mentionné précédemment, le traitement par chimioimmunothérapie chez les patients atteints de LLC et de délétion 17p est sous-optimal. Dans le but d’améliorer les résultats, de nombreux médicaments, soit en tant qu’agents uniques, soit en combinaison, ont été explorés. Il s’agit notamment de l’alemtuzumab, de l’alemtuzumab/corticostéroïdes à forte dose, du rituximab/corticostéroïdes à forte dose, de l’ofatumumab, du lénalidomide et, plus récemment, des inhibiteurs des récepteurs des cellules B (RCB). Les résultats obtenus avec l’alemtuzumab à agent unique, un anticorps monoclonal humanisé contre le CD52, ont été similaires aux résultats observés avec le traitement par FCR. Hillmen et al ont mené une étude randomisée de l’alemtuzumab et du chlorambucil et ont rapporté une SSP médiane de 10,7 mois dans le bras de l’alemtuzumab chez les patients présentant une délétion 17p (n = 11). Ces résultats sont similaires à ceux de l’essai randomisé allemand FCR vs FC, dans lequel la SSP médiane pour les patients avec délétion 17p (n = 22) dans le bras FCR était de 11,3 mois. Les résultats récemment rapportés de l’essai CLL206 au Royaume-Uni ont montré que l’utilisation d’alemtuzumab avec de la méthylprednisolone pulsée à forte dose (HDMP) était associée à un taux de CR élevé de 65% chez les patients non traités auparavant (n = 17), mais avec une SSP médiane de seulement 18,3 mois. Contrairement à l’alemtuzumab à agent unique, dont l’activité est limitée chez les patients présentant une adénopathie significative, l’association d’alemtuzumab et de HDMP dans l’étude CLL206 s’est avérée tout aussi efficace chez les patients présentant une adénopathie significative que chez ceux n’ayant pas trouvé ce résultat.
Les inhibiteurs de la RCO montrent des résultats précoces prometteurs chez les patients atteints de LLC. Dans une étude de phase IB/II de l’inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ibrutinib, un taux de réponse de 65% a été observé chez les 20 patients présentant une délétion 17p de la cohorte rechute / réfractaire. Il s’agit d’un taux de réponse impressionnant pour ce groupe de patients, qui auraient autrement un pronostic sombre. La SSP estimée à 18 mois était de 87,7% pour l’ensemble de la population (cohorte à dose de 420 mg), et ce résultat était le même pour tous les groupes à risque cytogénétique. Dans la cohorte de patients plus âgés non traités de cette étude, 2 des 31 patients présentaient une délétion 17p, et les deux ont obtenu une réponse. Brown et al ont rapporté l’association de l’ibrutinib avec la bendamustine / rituximab chez des patients présentant une LLC en rechute / réfractaire. Sur les 30 patients de cette étude, 7 présentaient une délétion 17p et 5 de ces 7 patients (71%) ont répondu, dont 1 patient ayant atteint une RC. Ainsi, il est probable que les inhibiteurs de la RCO feront bientôt partie intégrante du traitement de la LLC, y compris chez les patients présentant une LLC à haut risque, tels que ceux présentant une délétion 17p.
La transplantation allogénique de cellules souches (alloSCT) reste la stratégie recommandée pour les patients atteints de délétion 17p qui obtiennent un CR. Étant donné que la plupart des patients atteints de LLC ont plus de 60 ans au moment du diagnostic, des schémas de conditionnement à intensité réduite sont généralement utilisés. L’approche préférée, jusqu’à récemment, était que tous les patients atteints de LLC et de délétion 17p devraient faire l’objet d’un typage de l’antigène leucocytaire humain (HLA) et d’une recherche de donneur initiée au moment de l’initiation du traitement, en prévision de l’alloSCT dans le premier CR. Cependant, avec l’activité démontrée de l’ibrutinib chez les patients avec délétion 17p, cette stratégie est remise en question.
On sait également que tous les patients atteints de LLC et de délétion 17p n’ont pas de résultats cliniques médiocres. Il existe des cas de patients atteints de délétion 17p qui survivent pendant plus de 10 ans sans aucun traitement. Les facteurs associés à un délai plus long avant le premier traitement chez les personnes atteintes de délétion 17p comprennent l’IGVH mutée, la maladie de stade 0 de la Rai, l’Î22-microglobuline < 2 fois la limite supérieure de la normale et la négativité ZAP-70. Les patients atteints de LLC et de délétion 17p qui répondent à ces critères cliniques peuvent ne pas bénéficier de stratégies de traitement agressives.
Nous félicitons le Dr Byrd et le Dr Stephens pour l’excellente revue des données cliniques relatives aux patients atteints de délétion 17p, et nous espérons que les nouveaux traitements, tels que les inhibiteurs de la RCO, amélioreront considérablement les résultats pour ces patients.
Divulgation financière: Le Dr O’Brien a reçu un soutien à la recherche de Pharmacyclics. Dr. Jain n’a aucun intérêt financier significatif ni aucune autre relation avec les fabricants de produits ou les fournisseurs de services mentionnés dans cet article.
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