Lymphocytes T Gamma Delta (γδ)
Les lymphocytes T gamma Delta (γδ) sont le prototype des lymphocytes T « non conventionnels » et représentent un sous-ensemble relativement petit de lymphocytes T dans le sang périphérique. Ils sont définis par l’expression de récepteurs hétérodimériques des lymphocytes T (RCT) composés de chaînes γ et δ. Cela les distingue des lymphocytes T auxiliaires CD4+ classiques et beaucoup plus connus et des lymphocytes T cytotoxiques CD8+ qui expriment les TCRs αβ. Le mécanisme de sélection (thymique) des lymphocytes T γδ est encore largement inconnu.
Populations de lymphocytes T γδ associées aux tissus
Les lymphocytes T γδ montrent souvent une localisation spécifique aux tissus de sous-populations oligoclonales partageant les mêmes chaînes TCR. Par exemple, les lymphocytes T γδ du sang périphérique humain sont en grande partie Vy9 / Vδ2+, et les lymphocytes T γδ cutanés murins, appelés lymphocytes T épidermiques dendritiques (DETCs), sont en grande partie Vy5 / Vδ1+. En général, les cellules T γδ sont enrichies dans les tissus épithéliaux et muqueux où on pense qu’elles servent de première ligne de défense contre les défis pathogènes.
Reconnaissance des cellules cibles par les lymphocytes T γδ
La majorité des lymphocytes T γδ sont activés de manière indépendante du CMH, en contraste frappant avec les lymphocytes T αβ restreints au CMH. Les antigènes reconnus par la plupart des lymphocytes T γδ sont encore inconnus. Une faible proportion de cellules T γδ murines (< 1%) se lient aux protéines liées au CMH-I T10 et T22 qui sont exprimées par des cellules hautement activées. Les lymphocytes T Vy9 / Vδ2+ humains montrent une activation dépendante du TCR par certains métabolites phosphorylés tels que le HMB-PP microbien ou le précurseur isoprénoïde eucaryote IPP. En raison de la dérégulation métabolique, l’IPP est souvent accumulée par les cellules cancéreuses. Certaines lymphocytes T γδ reconnaissent également des marqueurs de stress cellulaire, résultant d’une infection ou d’une tumorigénèse. On pense que la surveillance du stress effectuée par les lymphocytes T γδ dépend non seulement de leurs TCR, mais également de signaux de co-stimulation provenant, par exemple, de récepteurs de type NK. Enfin, il a été démontré que les TCR γδ reconnaissent les antigènes lipidiques présentés par les molécules CD1, en particulier CD1d.
réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T γδ
les lymphocytes T γδ présentent une plasticité fonctionnelle étendue après la reconnaissance des cellules infectées / transformées par la production de cytokines (IFN-γ, TNF-α, IL-17) et de chimiokines (RANTES, IP-10, lymphotactine), la cytolyse de cellules cibles infectées ou transformées (perforine, granzymes, TRAIL) et l’interaction avec d’autres cellules, y compris les cellules épithéliales, les monocytes, les cellules dendritiques, les neutrophiles et les cellules B . En particulier, les cellules T Vy9/Vδ2+ humaines sont capables de servir de cellules présentatrices d’antigènes professionnelles.
Il a été démontré que certaines infections (par exemple le cytomégalovirus humain) stimulent l’expansion clonale des lymphocytes T γδ périphériques porteurs de TCRs spécifiques à la personne, indiquant la nature adaptative de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T γδ.
lymphocytes T γδ pour l’immunothérapie
les lymphocytes T γδ sont capables de reconnaître et de lyser divers cancers d’une manière sans restriction du CMH, mettant en évidence leur potentiel d’immunothérapie pan-population, contrairement à l’immunothérapie médiée par les lymphocytes T αβ restreints au CMH. Les essais cliniques antérieurs, qui se sont concentrés sur les lymphocytes T Vy9 /Vδ2+ élargis à l’aide de métabolites phosphorylés, ont montré un bon profil d’innocuité dans l’ensemble, mais l’efficacité clinique était généralement décevante. Le potentiel des lymphocytes T γδ pour l’immunothérapie pan-population sera évalué dans des essais cliniques à venir utilisant différents sous-ensembles de lymphocytes T γδ ou des TCRs γδ spécifiques.