Mécanisme d’action de l’Acétylcholine dans le cœur Hartzell, Université H. Criss Emory, Atlanta, GA, États-Unis

Le cœur des vertébrés se contracte spontanément, mais la force et la fréquence de la contration sont augmentées par la libération de noradrénaline (NE) par les nerfs sympathiques et d’acétylcholine (ACh) par les nerfs parasympathiques. Ces émetteurs agissent sur plusieurs systèmes effecteurs différents, y compris plusieurs types différents de canaux ioniques dans la membrane plasmique, le réticulum sarcoplasmique et les protéines dans l’appareil contractile. Le mécanisme d’action de NE est relativement bien compris: NE augmente la contractilité en stimulant l’adénylate cyclase qui active à son tour la protéine kinase dépendante de l’AMPc qui phosphoryle les protéines effectrices appropriées. Les mécanismes moléculaires d’action de l’ACh, en revanche, sont moins bien compris. L’objectif global de cette recherche continuera d’être d’élucider les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le contrôle neuronal (en particulier parasympathique) et hormonal du cœur. Nous voudrions comprendre comment la liaison de l’ACh aux récepteurs est transmise à différents systèmes effecteurs, la nature des systèmes «  » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » » de «  »second messager » «  » » » » » et le rôle de chacun des systèmes effecteurs dans la régulation de la contraction. Au cours de cette prochaine période de 5 ans, nous prévoyons de nous concentrer fortement sur la régulation du courant calcique trans-sarcolemmal (ICa), car ce courant joue un rôle central dans la détermination de la force de contraction cardiaque. De plus, nous poursuivrons des expériences sur la phosphorylation de la protéine C. La recherche portera sur 4 questions spécifiques. (1) Quels sont les mécanismes de l’action cGMP sur l’ICa? Nous avons précédemment montré que la perfusion intracellulaire avec cGMP diminue I Ca dans certaines conditions, et nous avons émis l’hypothèse que cette diminution est médiée par une phosphodiestérase stimulée par cGMP. Cette hypothèse sera largement testée. (2) Quels sont les mécanismes d’action de l’ACh sur l’ICa? L’ACh agit-il uniquement en inhibant l’adénylate cyclase, ou existe-t-il d’autres modes d’action de l’ACh? (3) L’ACh produit-elle ses effets inotropes positifs sur le cœur en stimulant le métabolisme des phosphoinositides et en augmentant l’ICa? (4) La phosphorylation de l’ICa et de la protéine C et de la troponine-1 est-elle contrôlée de manière coordonnée? On espère que ces études fourniront de nouvelles informations sur le contrôle neuronal de la fonction cardiaque.