Méthotrexate pour les maladies inflammatoires de l’intestin – Nouveaux développements

Résumé

Le Méthotrexate (MTX) est un traitement établi pour les patients atteints de la maladie de Crohn (MC) stéroïdienne. Le MTX est également fréquemment utilisé en association avec des agents anti-TNF pour supprimer la formation d’anticorps anti-médicament. Il a été suggéré dans le passé que le MTX n’avait aucune efficacité clinique chez les patients atteints de colite ulcéreuse (UC); cependant, des données plus récentes contredisent au moins partiellement cette hypothèse. L’examen suivant traitera des données récentes sur l’utilisation du MTX dans le CD, l’UC et en combinaison avec des agents anti-TNF.

©2016 S. Karger AG, Bâle

Introduction

En 1989, Kozarek et al. ont été les premiers à signaler un effet bénéfique du traitement par méthotrexate intramusculaire (MTX) chez 21 patients atteints de maladie de Crohn réfractaire (MC) ou de colite ulcéreuse (UC). Il a fallu 6 ans supplémentaires pour confirmer l’efficacité clinique du MTX en tant que schéma d’induction et encore 13 ans en tant que traitement d’entretien chez les patients atteints de CD. Deux essais historiques des chercheurs du Groupe d’étude nord-américain de Crohn publiés en 1995 et 2000 ont établi que 25 mg de MTX administrés par voie intramusculaire une fois par semaine pour l’induction et 15 mg de MTX administrés par voie intramusculaire une fois par semaine pour l’entretien étaient plus efficaces que le placebo pour améliorer les symptômes cliniques et réduire les besoins en prednisone. Encore au cours des 20 dernières années, le MTX a rarement été utilisé pour le traitement de la CD malgré des preuves cliniques solides, comme l’illustrent les faibles taux de prescription dans les grandes bases de données des assureurs. C’est étonnant étant donné que le MTX est un médicament générique et l’un des très rares médicaments à prix raisonnable ayant une valeur clinique prouvée dans le traitement de la CD dépendante des stéroïdes. Les raisons possibles du manque de succès de l’incorporation du MTX dans l’algorithme de traitement de la CD de routine pourraient être la nécessité d’un traitement sous-cutané (s.c.) ou des injections intramusculaires, l’incidence relativement élevée de nausées (environ 20%) si le patient n’est pas traité avec des médicaments anti-nausées simultanés et l’absence d’études prospectives supplémentaires assurant la CD. Cependant, plus récemment, la thérapie par le MTX est de plus en plus en vogue chez les patients pédiatriques et est également étudiée comme approche thérapeutique potentielle chez les patients atteints d’UC.

Traitement au MTX chez les patients CD pédiatriques et adultes – Nouvelles données

Depuis les premiers rapports d’une augmentation du taux de lymphome hépatosplénique (HDSTCL) dans le cadre d’une thérapie combinée d’une thiopurine avec un agent anti-TNF chez les jeunes hommes en 2006, de nombreux centres pédiatriques ont réduit l’utilisation de l’azathioprine (AZA) ou de la 6-mercaptopurine (6-MP) chez les patients pédiatriques. Selon une étude multicentrique récente, depuis 2006, une tendance significative s’est produite vers l’utilisation préférée du MTX comme immunomodulateur de première ligne (fig. 1) .

Il a été démontré que le MTX en monothérapie chez les patients atteints de CD pédiatriques réussissait à induire une rémission sans stéroïdes et à maintenir cette rémission chez environ 65% des patients au cours des 5 prochaines années. Par conséquent, il est fort probable qu’un nombre considérable de patients pédiatriques feront la transition vers des fournisseurs adultes au cours des prochaines années tout en étant en rémission sous traitement à long terme au MTX. Dans ce scénario, des questions de toxicité à long terme, en particulier concernant la toxicité hépatique, sont susceptibles de se poser. Actuellement, les biopsies hépatiques ne sont recommandées que dans le cadre d’élévations reproductibles des tests de la fonction hépatique; cependant, une fibrose hépatique ou une cirrhose peuvent également se développer en l’absence de valeurs hépatiques anormales. Ainsi, une méthode non invasive pour surveiller les patients sous traitement au MTX à long terme serait souhaitable. L’utilisation de l’élastographie transitoire (Fibroscan) pourrait permettre de surveiller la toxicité hépatique de manière non invasive. Cependant, à l’heure actuelle, aucune étude longitudinale évaluant cette technologie n’est disponible.

Alors que l’utilité du MTX chez l’adulte au cours de la première année a été analysée dans plusieurs études, les données d’efficacité continue disponibles au-delà de 1 an de traitement ont été rares. Hausmann et coll. a effectué une méta-analyse de 4 études, dont 267 patients atteints de CD avec un suivi à long terme. Dans cette analyse, il devient évident que la probabilité cumulée de maintenir une rémission en monothérapie au MTX diminue d’environ 30% sur une période de 3 ans (fig. 2), ce qui semble contradictoire avec les résultats rapportés ci-dessus chez les patients pédiatriques. Une diminution similaire d’un peu plus de 40% du bénéfice clinique soutenu de 63 à 47% et 20% au cours des années 1, 2 et 5, respectivement, après l’initiation du traitement est rapportée dans une analyse multicentrique des Pays-Bas. Des taux de perte de réponse encore plus élevés sont décrits dans une étude plus petite d’un seul centre en Angleterre avec une cessation du bénéfice clinique chez 70% des patients sur une période de 3 ans. Plusieurs facteurs pourraient influencer l’efficacité à long terme du MTX dans la CD, notamment l’observance des médicaments, des doses d’entretien plus faibles et inefficaces du MTX ou des mécanismes d’échappement encore indéterminés du système immunitaire, qui conduisent à une réapparition de l’inflammation intestinale malgré un traitement immunosuppresseur en cours.

De nouvelles données sur le MTX et le traitement combiné Anti-TNF

AZA / 6-MP et le MTX semblent également efficaces pour supprimer la formation d’anticorps et préserver des taux creux d’infliximab (IFX) plus élevés. Par la suite, l’étude de patients naïfs de biologie et d’immunomodulateur dans l’étude CD (SONIC) a révélé une plus grande efficacité clinique d’une approche combinée d’IFX et d’AZA par rapport à l’IFX seul. Un facteur majeur de l’efficacité accrue d’une approche combinée est considéré comme une probabilité plus faible de formation d’anticorps anti-IFX et des niveaux creux IFX plus élevés. Cependant, les données actuellement disponibles sur un avantage clinique de la thérapie combinée ne semblent pas être aussi convaincantes pour d’autres agents anti-TNF que l’IFX. La thérapie combinée MTX et anti-TNF semble prolonger l’efficacité à long terme de tous les agents anti-TNF approuvés par la FDA chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Pourtant, il n’existe actuellement aucune analyse rétrospective prospective ou importante chez les patients atteints de MICI décrivant une augmentation de l’efficacité et de la durabilité à court ou à long terme d’un traitement d’association d’AZA / 6-MP ou de MTX avec l’un des anticorps anti-TNF humanisés adalimumab, certolizumab et golimumab. En outre, les résultats de l’étude récemment publiée « The Combination of Maintenance Methotrexate-Infliximab Trial (COMMIT) » n’ont pas permis d’élucider davantage la question importante d’une approche mono par rapport à une approche combinée dans le cadre de la thérapie biologique. COMMIT a révélé que l’ajout de MTX à l’IFX entraîne une suppression significative de la formation d’anticorps à l’IFX et des niveaux de creux sériques d’IFX plus élevés par rapport à l’IFX en monothérapie. Contrairement à SONIC, ces résultats sérologiques ne sont pas corrélés à une amélioration des résultats cliniques pendant la durée de 50 semaines du COMMIT. Les raisons des différences entre COMMIT et SONIC ne peuvent qu’être spéculées, mais plusieurs facteurs, qui pourraient avoir influencé les résultats divergents des deux essais, ont été suggérés. Ceux-ci incluent une durée de la maladie différente avant l’inclusion dans l’essai dans SONIC versus COMMIT (2,2 vs 9 ans), des critères d’inclusion différents en ce qui concerne l’exposition antérieure à un médicament immunosuppresseur et un traitement stéroïdien simultané et un traitement « dual » dans SONIC (IFX + AZA) par rapport au traitement « triple » dans le COMMIT (cône de stéroïdes initial + application de stéroïdes unique avant chaque perfusion d’IFX). En outre, contrairement aux résultats de SONIC, une étude récente examinant les avantages de la poursuite de l’AZA ou du 6-MP lors du démarrage d’agents anti-TNF (IFX ou adalimumab) dans le cadre d’un traitement par étapes a suggéré un risque plus élevé d’infections opportunistes, mais aucun avantage clinique d’un traitement combiné. Les données d’un grand registre pédiatrique ont récemment révélé que chez les garçons, la durabilité globale du traitement par IFX avec MTX concomitant pendant ≥6 mois après le début de l’IFX était significativement meilleure qu’avec les thiopurines concomitantes. À l’heure actuelle, aucune conclusion ferme en ce qui concerne la question « quelle est la meilleure thérapie combinée avec IFX MTX ou AZA / 6-MP?’ peut être dessiné. Peut-être qu’un essai pragmatique récemment financé, qui vise à comparer l’efficacité de l’anti-TNF seul ou en combinaison avec le MTX oral (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate), peut aider à clarifier davantage le rôle du MTX dans son rôle de thérapie d’appoint anti-TNF. De plus, le rôle de l’AZA/6-MP ou du MTX en association avec les autres agents anti-TNF approuvés – l’adalimumab, le certolizumab et le golimumab – doit être approfondi dans les études cliniques. De plus, il reste des questions ouvertes quant à la dose et à la modalité du traitement par MTX: des doses plus faibles (par exemple 15 mg) ont-elles la même efficacité clinique que la dose plus élevée de MTX en thérapie combinée? Dans le maintien de la rémission chez les patients atteints de CD, 15 mg de MTX s.c. semble être inférieur à 25 mg, mais en association, cela peut être différent. Les modalités d’application ont-elles une influence sur l’efficacité et la durabilité de la thérapie combinée (c.s. vs orale)? La monothérapie au MTX est plus efficace si elle est appliquée s.c. puis par voie orale, mais encore une fois, cela pourrait ne pas avoir d’impact dans la mise en association avec l’anti-TNF. Une récente revue rétrospective des graphiques dans un centre de soins tertiaires aux États-Unis a abordé les deux questions. L’étude a inclus 88 patients atteints de MII (74% de CD, 22% de UC, 4% de colite indéterminée) sous traitement anti-TNF (49% sous adalimumab, 40% sous IFX et 11% sous certolizumab), qui ont également été traités par un traitement concomitant au MTX. Les résultats ont révélé que les patients recevant des doses de MTX > 12,5 mg / semaine avaient une probabilité plus élevée de rester en rémission clinique que ceux recevant des doses plus faibles et qu’il y avait également une tendance à une efficacité plus élevée de l’application parentérale par rapport à l’application orale de MTX. Les résultats de l’étude sont très intéressants, mais le nombre global de patients inclus est faible, en particulier compte tenu des analyses multiples (3 conditions sous-jacentes différentes – CD, UC, colite indéterminée; 3 régimes anti-TNF différents, dose de MTX différente et schéma d’application). De toute évidence, davantage de recherches sont nécessaires dans ce sens. Cependant, le fait que les doses de 12,5 mg de MTX par semaine pourraient être trop faibles pour avoir une efficacité clinique significative est corroboré par une autre analyse rétrospective de la durabilité du traitement par IFX. Dans cette analyse à centre unique incluant les patients pédiatriques, les doses de MTX < 10 mg / semaine se sont révélées inefficaces, car aucune différence de résultat n’a été observée entre les enfants traités en association IFX / MTX par rapport à ceux traités en monothérapie IFX.

MTX en UC – Est-Ce Efficace Sur Le Plan Thérapeutique?

Une étude multicentrique dirigée par Oren et al. a étudié l’efficacité du MTX par voie orale à une dose de 12,5 mg par voie orale par semaine par rapport au placebo chez 67 patients présentant une CU au moins modérément active au début des années 1990. La durée du traitement était de 9 mois; les 5-aminosalicylates (5-ASA) et les stéroïdes ont pu être poursuivis au cours de l’étude à la discrétion du médecin traitant et les principales mesures des résultats étaient la proportion de patients entrant en première rémission, le temps nécessaire pour atteindre cette rémission et le maintien de la rémission. Il n’y avait pas de différences significatives entre les groupes en ce qui concerne les résultats primaires, l’utilisation mensuelle de stéroïdes, les scores cliniques de Mayo ou la guérison des muqueuses. Malgré les résultats positifs de 3 autres très petites études prospectives, qui présentaient également des faiblesses qualitatives importantes, les résultats d’Oren et al. a conduit à la conclusion que le MTX est inefficace dans le traitement de l’UC. Cependant, les données de l’essai METEOR (comparaison du MTX par rapport au placebo dans la colite ulcéreuse corticostéroïde dépendante) récemment présenté suggèrent une efficacité clinique significative pour induire une rémission sans stéroïdes. Le but de cet essai était l’étude de s.c. appliqué MTX 25 mg / semaine comme régime d’induction sur 16 semaines. MTX était supérieur au placebo (42,0 contre 23,5%, p < 0,04), lorsque les enquêteurs venaient d’analyser l’efficacité clinique en excluant les résultats de la sigmoïdoscopie (fig. 3). Cependant, le point final principal était un point final combiné du score clinique et endoscopique de Mayo avec un score total ≤2 et aucun élément > 1, un sevrage complet des stéroïdes avec un régime de réduction forcée des stéroïdes et aucun besoin d’autres immunosuppresseurs, anti-TNF ou colectomie à la semaine 16. Avec l’ajout des résultats de l’endoscopie, l’étude a manqué le point final principal (fig. 3). Fait intéressant, l’absence de saignement rectal et la normalisation de la fréquence des selles, deux résultats qui sont normalement considérés comme un marqueur de substitution de la cicatrisation des muqueuses, étaient significativement meilleurs chez les patients sous MTX que chez ceux sous placebo (fig. 4) . Dans l’ensemble, l’étude était très probablement sous-alimentée puisque les enquêteurs avaient supposé que le MTX aurait une probabilité de rémission sans stéroïdes de 45%, ce qui est mieux que tous les médicaments actuellement disponibles pour le traitement de l’UC. D’autres limitations de la conception METEOR comprennent l’inclusion de patients atteints d’une maladie inactive clinique et / ou endoscopique (mais dépendant des stéroïdes) et l’absence de lecture centrale des scores d’endoscopie. Pour mettre les résultats de METEOR en perspective, l’étude prospective randomisée a comparé AZA à la monothérapie IFX et la thérapie combinée IFX / AZA (essai RÉUSSI) avait un point final similaire à METEOR et a démontré une rémission sans stéroïdes pour 24, 22 et 40% des patients, respectivement. Il est à noter que la population de l’étude RÉUSSIE différait significativement de celle de METEOR puisque seuls les patients naïfs d’anti-TNF et d’AZA ou les patients qui avaient arrêté l’AZA au moins pendant 3 mois avant l’étude étaient inclus.

Actuellement, une deuxième étude, parrainée par le National Institute of Health et réalisée par la Crohn and Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance, analyse l’efficacité du MTX dans le maintien d’une rémission sans stéroïdes et est actuellement en cours (essai prospectif randomisé, en double aveugle, examinant l’efficacité du MTX dans l’induction et le maintien d’une rémission sans stéroïdes dans la colite ulcéreuse (Réponse au MÉthotrexate dans le traitement de l’UC-MÉRITE-UC); ClinicalTrials.gov , NCT01393405). Cette étude suit un plan de retrait similaire à l’étude de maintenance landmark CD MTX de Feagan et al. . Les patients qui avaient échoué au moins une thérapie UC précédente (5-ASA, AZA / 6-MP, anti-TNF ou vedolizumab et / ou qui sont dépendants des stéroïdes) sont traités par MTX 25 mg s.c. en ouvert par semaine avec un cône de stéroïdes concomitant (fig. 5). Le cône de stéroïdes doit être terminé à la semaine 12. Si les patients répondent ou sont en rémission à la semaine 16, ils sont randomisés en placebo ou en poursuite du traitement par MTX pendant 32 semaines supplémentaires. Les résultats d’Interims sont disponibles pour les 96 premiers patients ayant terminé les 16 semaines. Trente pour cent des patients sous MTX ouvert étaient en rémission clinique définie par un score clinique de Mayo ≤2, et 50% de tous les patients ayant commencé à prendre du MTX étaient en réponse clinique définie par une diminution du score clinique de Mayo ≥2 points et une diminution d’au moins 25% par rapport au score initial de Mayo. L’essai MERIT-UC est toujours en cours et les résultats finaux de la phase d’entretien contrôlée par placebo sont attendus d’ici 2017.

Résumé

Le MTX devient l’agent immunosuppresseur préféré dans le traitement de la CD pédiatrique en mono ou en association avec des produits biologiques. L’efficacité à long terme chez les patients pédiatriques et adultes semble être comparable à la thérapie AZA / 6-MP. En association avec des agents anti-TNF, le MTX a une capacité similaire à celle de l’AZA / 6-MP pour supprimer la formation d’anticorps IFX et augmenter le niveau creux de l’IFX. Les données actuelles suggèrent que le MTX devrait être administré au moins à une dose ≥ 12,5 mg par semaine pour améliorer l’efficacité du traitement anti-TNF; cependant, il existe encore un débat sur la dose optimale et le mode d’application. Les mérites du MTX dans l’induction et le maintien d’une rémission sans stéroïdes chez les patients atteints d’UC active ne sont toujours pas résolus. Les résultats récemment publiés de l’étude METEOR ont manqué le principal point final combiné de rémission clinique et endoscopique sans stéroïdes. Cependant, un effet clinique significatif du MTX par rapport au placebo, qui n’a pas été égalé par une amélioration significative de l’inflammation des muqueuses, suggère que l’étude était très probablement sous-alimentée. Ainsi, METEOR n’a finalement pas réussi à prouver ou à réfuter l’efficacité thérapeutique du MTX dans l’UC. Espérons que les résultats de MERIT-UC pourront enfin résoudre le débat en cours sur l’efficacité du MTX chez les patients présentant une UC active.

Remerciements

Ce travail est soutenu par la subvention 1U01-DK092239-01 des National Institutes of Health.

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Aucune divulgation.

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