Marqueurs biochimiques du Cancer Colorectal – Présent et futur

BY admin

| juin 1, 2021

Introduction

Le cancer colorectal (CRC) est l’un des cancers les plus courants dans le monde, avec plus d’un million de nouveaux cas par an. Le CRC est la deuxième cause de décès par cancer aux États-Unis.1 Au cours des dernières années, une augmentation de l’incidence du cancer colorectal s’est produite chez les personnes plus jeunes (âgées de < 50 ans). À partir du début des années 1990, les taux d’incidence ont augmenté chez les jeunes adultes, passant de 8,6 pour 100 000 en 1992 à 12.5 pour 100 000 en 2015, soit une augmentation globale de 45 %.2,3 Au fil du temps, l’incidence du CRC augmente chez les patients plus jeunes. En Chine, en raison des changements dans l’alimentation et le mode de vie, la morbidité associée à la CRC est à la hausse et la CRC a récemment commencé à affecter les jeunes. L’un des principaux facteurs de risque du cancer colorectal est l’obésité, une affection généralement évaluée à l’aide d’une échelle appelée indice de masse corporelle (IMC).4 L’étiologie sous-jacente du CRC comprend à la fois la variation génétique et l’exposition environnementale. Il a été suggéré que l’interaction entre les variants génétiques et les facteurs de risque environnementaux, connue sous le nom d’interaction gène–environnement, pourrait également contribuer à une augmentation du risque de CRC.5 La majorité des cas sont dus à de mauvaises habitudes alimentaires, à l’immunité de l’hôte et à des facteurs liés au mode de vie tels que le tabagisme, un faible niveau d’activité physique et l’obésité. D’autres troubles gastro-intestinaux, tels que les maladies inflammatoires de l’intestin caractérisées par une inflammation chronique, une perturbation des muqueuses et la production excessive d’espèces réactives de l’oxygène, agissent comme des facteurs de risque de l’apparition du cancer. Ces dernières années, un facteur nouveau et remarquable dans le développement du cancer et d’autres maladies intestinales connexes est apparu; le microbiote du tractus gastro-intestinal.6 La carcinogenèse est un processus long, complexe et progressif. Le pronostic des patients atteints d’un cancer du côlon est corrélé au stade pathologique au moment de la détection et il est très important de trouver des marqueurs qui détecteraient une tumeur maligne le plus tôt possible.7 C’est pourquoi la recherche de nouveaux marqueurs biochimiques dans le sang est nécessaire. Le cancer colorectal est une maladie grave caractérisée par une progression rapide, une invasivité et une résistance élevée au traitement. Diagnostiquer le CRC à un stade précoce n’est pas facile, car le cancer est souvent asymptomatique. Le dépistage nécessite des outils et des méthodes à la fois très sensibles et spécifiques lors du diagnostic des premiers stades du cancer. Ils doivent être sûrs, bon marché et largement acceptés. Un marqueur tumoral peut être détecté dans un tissu tumoral solide, dans un ganglion lymphatique, dans la moelle osseuse, dans le sang périphérique ou dans d’autres matériaux biologiques (urine, ascite et selles).8 Plusieurs marqueurs du cancer colorectal, y compris l’antigène carcinoembryonique (ACE), l’antigène glucidique (CA 19,9), l’antigène spécifique des polypeptides tissulaires (TPS), la glycoprotéine-72 associée à la tumeur (TAG-72) et les facteurs de croissance hématopoïétiques (HGF-s) ont été reconnus et acceptés dans la pratique clinique de routine.9 Le premier examen diagnostique est souvent un test sanguin occulte fécal simple, non invasif et peu coûteux (figure 1). Cependant, le sang fécal est un indicateur non spécifique du cancer colorectal, car il peut provenir non seulement de lésions cancéreuses, mais également de polypes. L’endoscopie distale, qui est l’étalon-or dans le diagnostic du CRC, permet le diagnostic des modifications en temps réel et permet aux médecins d’effectuer une biopsie cible et une analyse histopathologique. L’échographie endoscopique, la tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec évaluation clinique complète rendent possible le choix du traitement thérapeutique.

Figure 1 Division des marqueurs du cancer colorectal.

Les progrès technologiques et analytiques récents ont stimulé la recherche scientifique sur les biomarqueurs. Dans un avenir proche, l’avènement de nouveaux tests urinaires à haute efficacité qui réduiraient la mortalité due au CRC est attendu. Dans le cancer colorectal, des marqueurs moléculaires (par exemple des mutations dans les gènes KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) et immunohistochimiques (par exemple des protéines TS, P21, PTEN) sont utilisés pour évaluer les objectifs prédictifs. Les marqueurs moléculaires du cancer colorectal peuvent être divisés en mutations somatiques et en instabilité microsatellitaire (MSI).

Marqueurs tumoraux classiques

L’antigène carcinoembryonique (ACE) est un antigène oncofétal de glycoprotéine exprimé dans de nombreuses tumeurs épithéliales. Ce test sanguin relativement peu coûteux, décrit pour la première fois par Gold et Freedman en 1965, faisait partie des stratégies de surveillance les plus recommandées.10 Le CEA est une glycoprotéine qui se forme dans les cellules du gros intestin. Soixante-dix pour cent des patients atteints de CRC présentent des taux élevés d’ACE lors du diagnostic, ce qui en fait un très bon marqueur pour le traitement et le suivi de la maladie après résection. Bien que l’ACE soit généralement considérée comme un marqueur du cancer, ses concentrations peuvent également être élevées dans diverses affections bénignes, notamment l’hépatite, la pancréatite, la maladie pulmonaire obstructive et la maladie inflammatoire de l’intestin. Selon les unités de mesure communément acceptées, des valeurs allant jusqu’à 5 ng / mL sont considérées comme un taux d’antigène normal dans le sang. Il a été observé que ces valeurs chez les fumeurs, en cas de colite ulcéreuse ou de cirrhose du foie, peuvent être augmentées jusqu’à 10 ng / mL11. Tan et al ont mené une méta-analyse quantitative de 20 études portant sur 4285 patients et ont étudié les caractéristiques de performance de l’ACE lorsqu’elles étaient utilisées pour détecter la récurrence du cancer colorectal. La sensibilité globale s’est avérée être de 0,64 et la spécificité de 0,90.12 L’étude menée par Chen et al à Taiwan a examiné si l’augmentation de l’ACE était une valeur ajoutée dans la détection des rechutes postopératoires. Dans une étude portant sur 4841 patients, 999 présentaient une CEA élevée (définie à > 5 ng / mL) et une rechute. Environ les trois quarts de ces patients avaient une récidive détectée par d’autres moyens en même temps que la première augmentation du CEA.13 Patients traités pour un cancer colorectal doivent faire l’objet d’une surveillance des taux d’ACE tous les 3 mois. Malheureusement, une augmentation de la concentration en CEA n’est parfois observée que lors de la première étape du CRC. Cela se produit principalement aux stades avancés du cancer. Une concentration accrue de CEA avant l’opération peut être corrélée avec un pronostic défavorable.

CA 19,9 (antigène glucidique) est une glycoprotéine caractérisée par un poids moléculaire élevé qui peut être libéré dans le sang. Ce marqueur est utilisé dans le diagnostic des cancers pancréatiques, colorectaux et gastriques. Comme le CEA, il n’est pas spécifique à un type histologique particulier de carcinome et à l’organe dont il provient. Vukobrat-Bijedic et al ont montré que le CA 19,9 est moins sensible que le CEA.14 Les dosages combinés de CEA et de CA 19,9 peuvent augmenter la sensibilité diagnostique dans la détection du cancer colorectal. De plus, la détermination de ces deux marqueurs est utilisée comme facteur pronostique postopératoire dans l’évaluation du stade de la maladie et du taux de survie.15 Nakatani et al dans leurs recherches de 2012 ont fourni des données selon lesquelles le cancer du côlon situé dans la région de sigma présentait des concentrations extrêmement élevées de CEA et de CA19.9.16 Il n’y a pas d’augmentation significative de la sensibilité en combinant les déterminations de CEA et de CA19.9. La concentration de CA 19,9 et la sensibilité augmentent avec le stade de la maladie de Dukes plus élevé, mais ne sont pas corrélées avec l’emplacement de la tumeur et le nombre de ganglions lymphatiques positifs. Les patients atteints de tumeurs C de Dukes avec des concentrations préopératoires de CA 19,9 supérieures à 37 U / mL ont eu une période de survie sans maladie plus courte.17

L’antigène spécifique du polypeptide tissulaire (TPS) a été décrit comme un marqueur tumoral utile dans de nombreux cancers malins et comme un facteur de réponse dans le suivi de la chimiothérapie dans différents carcinomes gastro-intestinaux avancés.18 C’est une chaîne singulière conjuguée de polypeptide, qui est produite dans différentes phases du cycle moléculaire (S ou G2) et ensuite libérée dans les tissus après division mitotique. L’antigène spécifique du polypeptide tissulaire (TPS) est un fragment soluble dérivé de l’extrémité carboxy-terminale de la cytokératine 18. Une concentration élevée de TPS est un marqueur de l’activité tumorale, mais pas nécessairement de la masse tumorale. Le taux de TPS dans le sang, fortement associé à la prolifération des cellules cancéreuses, est fonction du taux de division cellulaire. L’estimation de l’antigène spécifique du polypeptide tissulaire peut être applicable aux premiers stades des cancers. Un taux élevé d’antigène spécifique du polypeptide tissulaire survient chez environ 60 à 80% des patients atteints d’un cancer colorectal.19 Le taux de survie était significativement plus faible chez les patients présentant des concentrations initialement plus élevées de TPS. La détermination répétée de la concentration de TPS pendant le traitement peut être d’une importance clinique, en particulier en tant que marqueur de non-réponse. Par conséquent, TPS est supérieur au CEA couramment utilisé.18 Chez les patients asymptomatiques nécessitant un traitement actif en raison d’un pronostic généralement médiocre, les modifications des taux élevés de TPS semblent utiles pour déterminer la durée du traitement.20

La glycoprotéine-72 associée à une tumeur (TAG-72) est une glycoprotéine formée dans les cellules endothéliales des voies biliaires, l’épithélium gastrique ou les cellules du bassin rénal. C’est une molécule semblable à la mucine avec une masse molaire de plus de 1000 kDa. TAG-72 se trouve à la surface de nombreuses cellules cancéreuses, y compris les cellules du côlon, de l’ovaire, du sein et du pancréas.7 Guadagni et al ont montré que les concentrations sériques de TAG-72, CEA, CA 19,9 étaient élevées chez 43%, 43% et 27% des patients atteints de cancer colorectal, respectivement. Il est conseillé de déterminer TAG-72 avec d’autres marqueurs, principalement CEA. Soixante et un pour cent des patients avaient au moins un marqueur avec des niveaux élevés lors de la mesure de ces trois marqueurs.21

L’analyse de l’adNCT dans des échantillons de sang périphérique, ce qu’on appelle des biopsies liquides, a le potentiel de discerner la détection précoce du CRC et de servir d’outil pronostique, de surveillance et de prédiction. Un certain nombre d’études décrivent l’utilisation de marqueurs de méthylation de l’adNCT pour le diagnostic et le pronostic du cancer colorectal. Jusqu’à présent, la plus grande précision pour la détection des CRC a été obtenue par l’analyse d’hyperméthylation SEPT9, en particulier dans les panneaux combinés. Les sensibilités élevées allant jusqu’à 100% et les spécificités allant jusqu’à 97% de l’analyse de l’adNCT par méthylation SEPT9 suggèrent un rôle diagnostique pour ce marqueur candidat.22 De plus, Lou et al ont montré qu’un seul marqueur de méthylation de l’adNCT, cg10673833, pourrait donner une sensibilité élevée (89,7%) et une spécificité (86,8%) pour la détection de la CRC et des lésions précancéreuses dans une population à haut risque dans une étude de cohorte prospective.23 Plusieurs études ont révélé que la méthylation anormale de la septine9 (mSEPT9) dans le sang peut être utilisée comme marqueur diagnostique précoce du cancer colorectal. En utilisant le dernier test mSEPT9 de deuxième génération, Zhi Yao Ma et al ont trouvé une sensibilité significativement plus élevée de mSEPT9 que le CEA pour le diagnostic de CRC (73,2% vs 48,2%; P < 0,001), en particulier chez les patients atteints de cancer de stade II et III.24 Toth et al ont rapporté des résultats similaires, avec des sensibilités respectives de 95,6% (88/92) et 51,8% (14/27), et des spécificités de 84,8% et 85,2% pour mSEPT9 et CEA20.25 Dans une autre étude récente, il a également été démontré que mSEPT9 avait une valeur diagnostique plus élevée que CEA pour la sensibilité (61,8% vs 35,0%) et la spécificité (89,6% vs 62,6%).26

La protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l’insuline 2 (IGFBP-2) est une protéine extracellulaire qui lie le facteur de croissance analogue à l’insuline 2 (IGF-2) et, avec une affinité plus faible, le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1). L’IGFBP-2 joue un rôle important dans la progression et les métastases du cancer médiées par la protéine de choc thermique 27. Les taux sériques d’IGFBP-2 ont été significativement élevés chez les patients atteints d’un cancer du côlon dans trois études.27,28

Récemment, plusieurs marqueurs inflammatoires, y compris le rapport neutrophile/ lymphocyte (NLR) de prétraitement, ont été utilisés comme facteurs pronostiques, car la réponse inflammatoire de l’hôte au cancer est censée déterminer la progression de la maladie.29 Dimitriou et al ont constaté que chez les patients atteints de CRC, un NLR de prétraitement supérieur à 4,7 est un facteur de mauvais pronostic pour la survie sans maladie, la survie à 5 ans et la survie globale. Le mauvais effet pronostique du LNR est amplifié chez les patients de stade II du CRC.30

La concentration d’IGFBP-2 semble être un facteur pronostique fortement corrélé à la survie globale.27 La protéine de choc thermique 60 (HSP60) est un facteur clé impliqué dans l’inflammation, et les taux sériques de HSP60 peuvent également être augmentés chez les patients atteints de pathologies inflammatoires telles que la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.31 Vocka et al ont indiqué que le sérum HSP60 pourrait être utilisé comme biomarqueur pronostique efficace du CRC avec la même sensibilité que le CEA et une meilleure sensibilité que le CA19-9.27

Facteurs de croissance hématopoïétiques

Les cellules cancéreuses colorectales sont capables de produire des facteurs de croissance hématopoïétiques (HGF). Le facteur de cellules souches (SCF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) et le facteur stimulant les colonies de macrophages (GM-CSF) sont des membres des cytokines glycoprotéiques appelées facteurs stimulant les colonies (CSF) ou HGF. Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont impliqués dans la régulation de la croissance et de la propagation du cancer. Les HGF régulent la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques et peuvent également affecter la prolifération des cellules non hématopoïétiques (figure 2). Des récepteurs de surface cellulaire pour le HGF ont été détectés dans des lignées de cellules cancéreuses du côlon et la stimulation des proliférations de cellules tumorales se produit via ces récepteurs. Plusieurs études ont montré que les HGF peuvent également stimuler la prolifération des cellules non hématopoïétiques et que l’effet de ces cytokines ne se limite pas aux cellules de la moelle osseuse.32 Les HGF peuvent agir sur les tissus cancéreux de manière autocrine ou sur les tissus de soutien et les vaisseaux sanguins pour produire un environnement propice au développement du cancer. Des récepteurs de HGFS ont été détectés dans des lignées de cellules cancéreuses colorectales et la stimulation des récepteurs de CSFS a induit la prolifération des cellules tumorales. Les HGF peuvent également induire des cellules normales, telles que les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les cellules endothéliales, à produire des cytokines supplémentaires qui soutiennent le processus malin. Il a été démontré que plusieurs lignées cellulaires d’une tumeur maligne sécrètent de grandes quantités de CSFS. Mroczko et al ont constaté que la concentration sanguine de M-CSF et de facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) était significativement plus élevée chez les patients atteints de cancer colorectal que chez les témoins.33 Le niveau des deux marqueurs dépendait du stade de la tumeur, mais seul le M-CSF présentait des différences significatives. En outre, il a été constaté que les taux sériques de M-CSF étaient plus élevés chez les patients atteints de ganglions lymphatiques ou de métastases à distance. La spécificité diagnostique et la sensibilité du M-CSF étaient respectivement de 95% et 65%. Tous les critères diagnostiques tels que la sensibilité, la spécificité et l’aire sous la courbe ROC étaient plus faibles pour le G-CSF que pour le M-CSF. Par conséquent, le M-CSF semble être un meilleur marqueur que le G-CSF dans le diagnostic et le pronostic du cancer colorectal. D’autres études ont montré des taux élevés de plusieurs cytokines pro-inflammatoires, telles que l’interleukine-6 (IL 6), l’interleukine-8 (IL 8), le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les protéines en phase aiguë chez des patients atteints de carcinome colorectal et d’autres tumeurs malignes.34,35 Mroczko et al ont montré un rôle potentiel pour le facteur de cellules souches et l’interleukine-3 (IL 3) en tant que marqueurs tumoraux du cancer colorectal, en particulier en association avec le CEA et le CA19-9.36

Figure 2 Le rôle des facteurs de croissance hématopoïétiques et de leurs récepteurs dans le développement tumoral.

Enzymes

Des recherches récemment menées par Jelski et al sur l’utilisation d’enzymes comme marqueurs du cancer colorectal, y compris l’alcool déshydrogénase (ADH), la cathepsine D et les exoglycosidases lysosomales ont révélé que l’activité de l’alcool déshydrogénase est significativement plus élevée dans les cellules cancéreuses que dans les tissus sains et que l’activité de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH) n’est pas différente entre les tissus sains et les tissus cancéreux. L’activité de l’ADH semble être disproportionnellement plus élevée par rapport à l’activité de l’ALDH dans les tissus cancéreux. Cela suggère que les cellules cancéreuses ont une plus grande capacité d’oxydation de l’éthanol et une capacité considérablement moindre à éliminer l’acétaldéhyde que les tissus sains. La concentration d’acétaldéhyde peut augmenter dans les tissus cancéreux et intensifier la carcinogenèse. De plus, les mêmes études ont montré que seule l’activité de l’ADH I (les isoenzymes du côlon les plus importantes de l’alcool déshydrogénase) est nettement plus élevée dans le cancer colorectal que dans les cellules saines du côlon.37 La forte activité des enzymes dans les tissus cancéreux se traduit par une augmentation de leur niveau dans le sang. L’activité totale de l’ADH sérique a été modifiée au cours du CRC. L’augmentation de l’activité totale de l’alcool déshydrogénase a été corrélée positivement avec l’isoenzyme de classe I de l’ADH, de sorte que la cause de l’augmentation de l’alcool déshydrogénase totale sérique au cours du cancer colorectal est une élévation des isoenzymes d’ADH de classe I.38 De plus, l’activité sérique totale de l’ADH et de l’ADH I avait tendance à être plus élevée chez les patients atteints d’un cancer colorectal à un stade plus avancé. La sensibilité diagnostique de l’ADH I était de 76%, la spécificité de 82%, les valeurs prédictives positives et négatives étaient respectivement de 85% et 74%. L’aire sous la courbe de caractéristique de fonctionnement du récepteur (ROC) pour ADH I était de 0,72. Ces résultats suggèrent un rôle potentiel pour l’ADH (en particulier l’ADH I) en tant que marqueurs du cancer colorectal, mais une investigation et une confirmation supplémentaires par une étude prospective sont nécessaires.39 L’estimation de l’activité de l’alcool déshydrogénase peut être effectuée dans la majorité des laboratoires.

Le développement du cancer colorectal et de ses métastases peut être soutenu par des exoglycosidases libérées par les macrophages.40,41 Szajda et al ont montré une augmentation marquée de la N-acétyl-β-D-hexosaminidase, de son activité isoenzyme A et B dans le sang et l’urine des patients atteints de CRC.42 Waszkiewicz et al ont rapporté que le taux élevé de cathepsine D est dû à une dégradation accrue et à la restauration du nid des glycoconjugués dans l’adénocarcinome colorectal.31 Les exoglycosidases lysosomales ne sont pas spécifiques. Leur activité est également élevée dans d’autres cancers, tels que la thyroïde, le rein, le pancréas, l’ovaire, ainsi que dans des maladies telles que l’arthrite idiopathique, l’hypertension, la glomérulonéphrite ou suite à une transplantation hépatique.43-46

L’activité de l’ornithine décarboxylase (ODC) est plus élevée dans le cancer colorectal et augmente progressivement de normale, à adénomateuse, à cancéreuse. Il a été démontré que l’activité de l’ODC dans le tissu du côlon microscopiquement normal des patients atteints de CRC est plus élevée que dans le côlon normal des patients sans CRC.47

Cellules tumorales circulantes (CTCs)

Dans le cas d’un cancer (y compris le cancer colorectal), la mort est rarement causée par la tumeur primaire elle-même mais est due à la détermination, c’est-à-dire aux métastases à distance, qui peuvent se développer des années après la résection de la tumeur primaire. Des cellules tumorales circulantes (CTC) ont été rapportées chez des patients atteints de CRC métastatique comme prédicteur indépendant de la survie globale et sans progression. Les CTCS présentent au moins trois avantages. Le premier est le suivi de l’efficacité du traitement des patients atteints de CRC. La deuxième est la caractérisation moléculaire des CTCs capturés pour un traitement ciblé, et la troisième est la culture de CTCs capturés pour les tests de sensibilité aux médicaments. Toutes ces approches permettent aux chercheurs de reconnaître et de réagir aux changements du phénotype des cellules cancéreuses au cours de la progression de la maladie et d’introduire la médecine personnalisée dans la pratique clinique. Malgré des résultats prometteurs, les décisions concernant le stade de la maladie et le traitement adjuvant n’incluent toujours pas les résultats du CTC. Cela est dû en grande partie au manque de systèmes de détection CTC standardisés et automatisés, tels que CellSearch, qui occupe actuellement une position dominante dans le domaine des dispositifs de détection CTC.48 Le rôle des CTC en tant que marqueurs pronostiques du cancer colorectal primaire a été décrit dans de nombreuses études.49,50 La détection de la CTC dans le sérum des patients après résection de métastases colorectales, hépatiques ou de nombreuses autres métastases est associée au pronostic de la maladie. En 2008, le système CellSearchTM (Veridex LCC, Raritan, NJ, USA) a été autorisé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis comme outil de diagnostic pour identifier et compter les CTCS dans des échantillons de sang chez des patients atteints d’un cancer du côlon métastatique. Comparé à d’autres techniques telles que la transcription inverse – réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR), le système CellSearchTM est une excellente plate-forme pour la détection de la CCT en milieu clinique. Le système CEllSearchTM approuvé par la FDA et deux groupes d’anticorps contre les cytokératines: les cytokératines 8, 18 et 19 (CK8/18/19) et CK8/18/19/20 , ont été utilisés pour la détection des CTCs. La cytokératine 20 (CK20) est un marqueur bien établi de l’épithélium du côlon. Welinder et al suggèrent que CK20 est un biomarqueur pour les CTCS chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique.51 L’importance du sujet CTC devient évidente dans le contexte de l’intégration rapide de l’évaluation des mutations K-ras dans la pratique quotidienne des oncologues. L’évaluation de la présence de mutations K-ras dans les cellules cancéreuses chez les patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) a été menée par Pao et al.52 Cette étude a suggéré une association entre les mutations K-ras et une absence de réponse au traitement EGFR-TKIs. En plus de déterminer l’état du K-ras du CTC, l’évaluation d’autres gènes dans le CTC capturé peut améliorer la réponse prédictive au traitement. Gazzaniga et al ont déterminé le profil d’expression des protéines liées à la multirésistance (MRP) de patients ayant un diagnostic de CRC dans des CTCS isolés du sang périphérique.53

Mutations K-RAS

L’évaluation des mutations dans KRAS est un exemple d’application du test moléculaire nécessaire pour introduire une thérapie ciblée dans un groupe spécifique de patients, dans ce cas, des patients atteints de cancer colorectal. De nos jours, cette recherche est nécessaire pour prendre une décision sur le traitement de ces groupes de patients. Le gène KRAS code une petite protéine impliquée dans l’activation de la cascade de voies de signaux, y compris la voie de signalisation du récepteur pour le facteur de croissance de la fonction épidermique (récepteur du facteur de croissance épidermique – EGFR), qui est considérée comme fondamentale dans la régulation de la vie, de la croissance et de la transformation des cellules épithéliales cancéreuses.54 La protéine RAS fonctionne comme un transducteur de signal de l’EGFR activé. L’activation de l’EGFR (par liaison à son ligand) entraîne l’activation de RAS RAF / MAPK et de PI3K / AKT, ainsi que la prolifération et l’inhibition accrues de l’apoptose des cellules cancéreuses. À la suite de la mutation dans RAS, une protéine codée par le gène muté se forme, qui en raison d’une hydrolyse difficile reste encore sous une forme active (RAS-GTP). Dans les cellules avec une mutation dans KRAS, il y a une transduction de signal constante qui induit la mitogenèse, que le récepteur EGF soit activé ou non. L’analyse des mutations dans KRAS permet la stratification des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique pour un traitement par mAb anti-EGFR et les mutations dans KRAS sont un prédicteur négatif de cette thérapie.55 Mutations de KRAS dans le cancer colorectal se produisent le plus souvent dans les codons 12, 13 de l’exon 2 (dans près de 40% des cancers colorectaux), activant moins souvent des mutations de KRAS dans les codons 59, 61, 117 et 146. L’association de la localisation du cancer colorectal et du site de métastase avec la présence de mutations dans KRAS a été trouvée. Les patients présentant des mutations dans les codons 12 et 13 étaient plus susceptibles d’avoir un cancer colorectal situé du côté droit du côlon que les patients sans mutation KRAS.56

Résumé – Diagnostic du CRC à l’avenir

L’utilisation de marqueurs tumoraux dans les examens de dépistage et l’intervention dans les premiers stades du cancer colorectal peut réduire considérablement la mortalité due au cancer colorectal. De nombreuses études sur le cancer colorectal utilisent des modèles animaux.57-59 De tous les animaux, la souris est le modèle animal le plus utilisé dans l’étude de la carcinogenèse et le modèle principal en recherche biomédicale. En comparant le génome humain à un génome animal, il est possible de mieux comprendre la structure et la fonction des gènes humains et d’appliquer ces connaissances à l’étude des maladies humaines afin de développer de nouvelles stratégies et mécanismes pour prévenir, détecter et traiter le CRC. La disponibilité de panels de souris consanguines recombinantes et l’existence de modèles génétiques transgéniques, knock-out et knock-in augmentent encore la valeur des études animales. La prise en charge actuelle de la mCRC implique divers médicaments actifs, soit en association, soit en tant qu’agents uniques, mais les effets des stratégies de traitement disponibles pour la mCRC sont souvent temporaires, la résistance et la progression de la maladie se développant chez la plupart des patients.60 Il est donc urgent de mettre en place de nouvelles stratégies de traitement. Des thérapies ciblées, basées sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), se sont révélées prometteuses. Sur la base de la présence de récepteurs spécifiques de peptides hypothalamiques sur divers cancers humains dont le CRC, Engel et al ont développé des analogues cytotoxiques ciblés de la somatostatine (SST) et de la LHRH liés à la doxorubicine ou à la 2-pyrrolinodoxorubicine.61

La compréhension réelle de la biologie fondamentale de l’initiation et du développement du cancer a confirmé que des mutations du gène suppresseur et des oncogènes peuvent être identifiés dans les fluides corporels qui s’écoulent des organes affectés par la tumeur. L’analyse de marqueurs uniques dans la reconnaissance et le pronostic de la maladie est applicable, mais souvent associée à une faible sensibilité et spécificité dans la pratique médicale de routine (tableau 1). Les résultats globaux de plusieurs auteurs, tels que présentés ci-dessus, suggèrent l’utilité des HGF sériques, des enzymes et en particulier des marqueurs tumoraux classiques dans le diagnostic et le pronostic des patients atteints de CRC.

Tableau 1 Critères diagnostiques des Marqueurs du cancer colorectal

La meilleure façon semble être de déterminer au moins deux marqueurs ou plus simultanément pour augmenter leur utilité diagnostique. L’analyse des cellules tumorales circulantes pourrait faire partie d’une approche médicale intégrative du diagnostic multimodal, des profils de patients individuels, des modèles de biomarqueurs spécifiques à la maladie et du traitement spécifique à la personne. Récemment, les progrès technologiques et analytiques ont stimulé la recherche scientifique sur les biomarqueurs. Dans un avenir proche, nous prévoyons l’avènement de nouveaux tests urinaires à haute efficacité qui réduiraient la mortalité due au CRC. Dans le cancer colorectal, des marqueurs moléculaires (par exemple des mutations dans les gènes KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA) et immunohistochimiques (par exemple des protéines TS, P21, PTEN) sont utilisés pour évaluer les objectifs prédictifs. Les marqueurs moléculaires du cancer colorectal peuvent être divisés en mutations somatiques et en instabilité microsatellitaire (MSI). Des biopsies liquides pourraient améliorer le diagnostic, le pronostic et la surveillance du cancer colorectal (CRC). La mutation, l’altération du nombre de copies chromosomiques et l’analyse de méthylation de l’ADN tumoral circulant (adNCT) à partir du plasma ou du sérum ont suscité un grand intérêt. Cependant, la littérature sur les marqueurs candidats préférés est incohérente, ce qui entrave une orientation claire pour d’autres études et la traduction clinique. Un examen complet des marqueurs d’adNCT candidats montre que l’analyse de la méthylation de SEPT9 est prometteuse pour détecter le CRC, et l’analyse de la mutation KRAS peut aider à la prévision et au suivi. L’évaluation prospective des panels marqueurs dans la prise de décision clinique devrait mettre en œuvre l’analyse de l’adNCT.