Monothérapie
Nouvelles approches pour traiter les maladies récurrentes
La monothérapie avec des antiandrogènes, stéroïdiens ou non stéroïdiens, offre une alternative à la castration chirurgicale ou médicale. Les agents non stéroïdiens flutamide et bicalutamide se lient à l’AR et bloquent les effets cellulaires de la testostérone circulante et de la DHT sur la prolifération cellulaire. L’interruption du système de rétroaction négative aux androgènes entraîne des augmentations réflexes des taux sériques de LH, de testostérone et de DHT. Des études antérieures avec des antiandrogènes ont suggéré que ces agents préservent partiellement la fonction érectile. Cependant, les données suggèrent que seulement 20% de tous les hommes traités maintiennent des érections matinales et une activité sexuelle avec un traitement antiandrogène. Lorsque seuls les hommes capables de fonctionner sexuellement avant le traitement sont considérés, 18% ont signalé une réduction du score de la fonction sexuelle sur le bicalutamide et 37% après la castration.236 Les effets secondaires surviennent chez 4% à 10% des patients et comprennent les bouffées de chaleur, la gynécomastie, l’hépatotoxicité, les modifications ophtalmologiques non spécifiques et la diarrhée (en particulier pour le flutamide).236 La densité osseuse s’améliore chez les hommes recevant du bicalutamide, probablement secondaire à l’augmentation de 146% de l’estradiol et au fait que l’estradiol est le principal médiateur de la densité osseuse chez les hommes.237
Des essais randomisés ont comparé les antiandrogènes en monothérapie avec la castration médicale ou chirurgicale. Des études initiales ont montré que 50 mg de bicalutamide n’est pas aussi efficace que l’orchidectomie.238 études ultérieures ont utilisé 150 mg de bicalutamide et ont comparé la castration médicale ou chirurgicale à 150 mg de bicalutamide chez des patients présentant une maladie localement avancée (T1-4, N +, MO) et métastatique.239 Le bicalutamide était équivalent à la castration médicale ou chirurgicale pour une maladie localement avancée mais non métastatique.236 Les données matures regroupées de ces études ne suggèrent aucune différence de survie entre le bicalutamide (150 mg par jour) et la castration chirurgicale. D’autres données disponibles suggèrent que le bicalutamide n’est pas aussi efficace que la castration.238 Méta-analyses d’études portant sur 2717 patients comparant la monothérapie à divers antiandrogènes ont suggéré que le rapport de risque de récidive était plus élevé avec la monothérapie aux antiandrogènes qu’avec la castration médicale ou chirurgicale, mais la signification statistique a été approchée mais n’a pas été atteinte (HR 1,22, IC à 95% de 0,99 à 1,50).240 Même si la monothérapie antiandrogénique ne semble pas aussi efficace que la castration, certains hommes peuvent choisir ce traitement de préférence à la surveillance.239 Les lignes directrices de l’ASCO incluent une option de discussion de la monothérapie avec un antiandrogène non stéroïdien comme alternative à la castration chirurgicale ou à la GnRH-A. Cette recommandation était basée sur les données indiquant une toxicité moindre en ce qui concerne la libido et la capacité physique, mais un temps inférieur à la progression de la maladie par rapport aux agonistes de la LH-RH.227
Des progrès plus récents dans le développement d’antiandrogènes ont permis d’établir des alternatives très puissantes aux médicaments de première génération. Ceux-ci incluent l’antagoniste AR enzalutamide. Initialement approuvé par la FDA en 2012 pour une utilisation chez les patients en post-chimiothérapie à la suite de l’essai AFFIRM241, il a en outre été approuvé pour une utilisation avant chimiothérapie en 2014 à la suite de l’essai PREVAIL. L’essai PREVAIL de 2014 a atteint à la fois le critère d’évaluation coprimaire de l’OS, avec une réduction de 30% par rapport au groupe placebo, et la SSP radiographique, avec une réduction de 81%.242 De plus, de nombreuses études ont indiqué que l’enzalutamide est un antiandrogène beaucoup plus puissant et efficace que les inhibiteurs de première génération (tels que le flutamide, le nilutamide et le bicalutamide). Il a également été prouvé que, contrairement aux médicaments précédents, l’enzalutamide ne présente aucune preuve d’hépatotoxicité ou d’augmentation des enzymes hépatiques et présente globalement des effets secondaires minimes.242
D’autres antiandrogènes qui sont actuellement à l’étude pour le traitement du CRPC métastatique comprennent l’EPI-506 qui, contrairement aux autres antiandrogènes, se lie au domaine AR AF-1 N-terminal.151 Bien que très réussie dans les essais précliniques, il reste à voir comment elle se comportera dans les essais cliniques de phase I / II.
Paradoxalement, l’administration de niveaux supraphysiologiques de testostérone, probablement en partie en restaurant la sensibilité aux antiandrogènes, s’est également révélée prometteuse dans le traitement du CRPC métastatique. Une étude pilote de 16 patients asymptomatiques atteints d’un cancer de la prostate métastatique faible à modéré traités avec des taux cycliques rapides de cypionate de testostérone élevé (supraphysiologique) et faible (taux de testostérone sérique proche du castrat) a entraîné une réduction du taux de PSA et de la réponse radiographique.243 Cette stratégie a été appelée thérapie aux androgènes bipolaires (BAT) et est très prometteuse dans le traitement des patients atteints de CRPC, bien que des essais plus importants soient nécessaires pour une évaluation plus approfondie.