Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. Le facteur Xa, en complexe avec d’autres facteurs, convertit alors la prothrombine en thrombine, ce qui conduit à la formation d’un bouchon hémostatique en convertissant le fibrinogène en fibrine et induisant ainsi une hémostase locale. Ce processus peut également se produire à la surface des plaquettes activées.
L’effet de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) sur la coagulation chez les patients atteints ou non d’hémophilie a été évalué dans différents systèmes modèles. Dans un modèle in vitro de coagulation sanguine initiée par un facteur tissulaire (Figure A) 2, l’addition de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) a augmenté à la fois le taux et le taux de génération de thrombine dans le sang normal et l’hémophilie A, avec un effet montré à des concentrations de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) aussi basses que 10 nM. Dans ce modèle, du sang humain frais a été traité avec un inhibiteur de la trypsine de maïs (CTI) pour bloquer la voie de contact de la coagulation sanguine. Un facteur tissulaire (TF) a été ajouté pour initier la coagulation en présence et en absence de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) pour les deux types de sang.
Dans un modèle séparé, et conformément aux rapports précédents3, l’augmentation des doses de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) dans le plasma d’hémophilie démontre une augmentation dose-dépendante de la génération de thrombine (figure B). Dans ce modèle, le plasma normal et hémophile riche en plaquettes a été ajusté avec du plasma autologue à 200 000 plaquettes / µl. La coagulation a été initiée par addition de facteur tissulaire et de CaCl2. La génération de thrombine a été mesurée en présence d’un substrat de thrombine et de diverses concentrations ajoutées de rFVIIa.
Figure A
Figure B
Coagulation initiée par la TF du plasma riche en plaquettes normal et hémophile en présence de rFVIIa.
Pharmacocinétique
Hémophilie A ou B
Déficit congénital en facteur VII
La concentration plasmatique normale en facteur VII est de 0. 5 µg/mL. Taux de facteur VII de 15-25% (0,075-0.125 µg / mL) sont généralement suffisants pour obtenir une hémostase normale. 5 Un individu de 70 kg présentant un déficit en FVII (volume plasmatique d’environ 3000 mL) aurait donc besoin de 3,2 à 5,4 µg / kg de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) pour assurer l’hémostase, en supposant une récupération à 100%. Étant donné que la récupération plasmatique moyenne pour NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) est de 20% chez les patients déficients en FVII, une plage de doses de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) de 16 à 27 µg / kg serait nécessaire pour atteindre des concentrations plasmatiques suffisantes de FVII pour l’hémostase.
Études cliniques
Aucune comparaison directe avec d’autres produits de coagulation n’a été effectuée, de sorte qu’aucune conclusion concernant la sécurité ou l’efficacité comparative ne peut être tirée.
Hémophilie A ou B avec Inhibiteurs du facteur VIII ou du facteur IX
Utilisation en protocole ouvert
Le plus grand nombre de patients ayant reçu NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) au cours de la phase expérimentale de développement du produit faisaient partie d’une étude en protocole ouvert (Étude A) 6,7,8 qui a commencé son inscription en 1988, peu après la fin de l’étude pharmacocinétique. Ces patients comprenaient des personnes atteintes d’hémophilie de types A ou B (avec ou sans inhibiteurs), des personnes atteintes d’inhibiteurs acquis du facteur VIII ou du facteur IX et quelques patients déficients en FVII. Les situations cliniques étaient diverses et comprenaient des saignements musculaires / articulaires, des saignements cutanés, une prophylaxie chirurgicale, des saignements intracérébraux et d’autres situations émergentes. Des schémas posologiques ont été suggérés par Novo Nordisk, mais ils étaient soumis à l’option de l’investigateur. Les résultats cliniques n’ont pas été rapportés de manière normalisée. Par conséquent, les données cliniques de l’étude A posent problème pour l’évaluation de la sécurité et de l’efficacité du produit par des méthodes statistiques.
Étude posologique
Un essai comparatif randomisé en double aveugle (Étude B)9 de deux doses de NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) dans le traitement des hémorragies articulaires, musculaires et mucocutanées a été mené chez des patients hémophiles A et B avec et sans inhibiteurs. Les patients ont reçu NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) dès qu’ils ont pu être évalués dans les centres de traitement (4 à 18 heures après une hémorragie). Trente-cinq patients ont été traités à la dose de 35 µg/ kg (59 épisodes hémorragiques articulaires, 15 épisodes musculaires et 5 épisodes hémorragiques muco-cutanés) et 43 patients ont été traités à la dose de 70 µg/ kg (85 épisodes hémorragiques articulaires et 14 épisodes hémorragiques musculaires). L’administration devait être répétée à des intervalles de 2,5 heures, mais allait jusqu’à quatre heures pour certains patients. L’efficacité a été évaluée à 12 ± 2 heures ou à la fin du traitement, selon la première éventualité. Sur la base d’une évaluation subjective par l’investigateur, les taux d’efficacité respectifs pour les groupes de 35 et 70 µg / kg étaient les suivants: excellents 59% et 60%, efficaces 12% et 11% et partiellement efficaces 17% et 20%. Le nombre moyen d’injections nécessaires pour atteindre l’hémostase était de 2,8 et 3,2 pour les groupes de 35 et 70 µg / kg, respectivement.
Un patient dans le groupe de 35 µg/kg et trois dans le groupe de 70 µg/kg ont présenté des événements indésirables graves qui n’ont pas été considérés comme liés à NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)). Deux décès non liés sont survenus; un patient est décédé du sida et l’autre d’une hémorragie intracrânienne secondaire à un traumatisme.
Études chirurgicales
Deux essais cliniques (études C et D) ont été menés pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de l’administration de rFVIIa pendant et après la chirurgie chez des patients hémophiles A ou B avec inhibiteurs.
L’étude C était un essai clinique en groupe parallèle randomisé, en double aveugle (29 patients atteints d’hémophilie A ou B et inhibiteurs ou inhibiteurs acquis du FVIII/FIX, subissant des interventions chirurgicales majeures ou mineures). 10 patients ont reçu une rFVIIa intraveineuse en bolus (soit 35 µg / kg, N = 15; ou 90 µg / kg, N = 14) avant la chirurgie, en intra-opératoire au besoin, puis toutes les 2 heures pendant les 48 heures suivantes à partir de la fermeture de la plaie. Des doses supplémentaires ont été administrées toutes les 2 à 6 heures jusqu’à 3 jours supplémentaires pour maintenir l’hémostase. Après un maximum de 5 jours de traitement en double aveugle, le traitement peut être poursuivi en ouvert si nécessaire (90 µg / kg de rFVIIa toutes les 2 à 6 heures). L’efficacité a été évaluée pendant la période peropératoire et après l’opération, du moment de la fermeture de la plaie (heure 0) au jour 5.
Lorsque les évaluations d’efficacité à chaque moment ont été calculées par une dernière approche de report de valeur (les patients qui ont terminé l’étude tôt après avoir atteint une hémostase efficace ont été comptés comme « efficaces » et ceux qui ont arrêté en raison d’un échec du traitement ou d’événements indésirables ont été comptés comme « inefficaces » à chaque moment par la suite), les résultats à la fin de la période de traitement en double aveugle de 5 jours ont été résumés dans le tableau ci-dessous. Vingt-trois patients ont terminé avec succès l’ensemble de l’étude (y compris la période en ouvert après la période en double aveugle de 5 jours) avec une hémostase satisfaisante.
Étude C: Comparaison de la dose d’efficacité en Chirurgie Majeure et Mineure – LastValue reportée*
| Nombre de réponses efficaces (E)/ inefficaces (I) dans chaque groupe de doses | |||||||||||
| Chirurgie majeure | Chirurgie mineure | ||||||||||
| 35 µg / kg (n= 5) |
90 µg / kg (n= 6) |
35 µg / kg (n =10) |
90 µg / kg (n = 8) |
Total (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I | E | I | ||
| Peropératoire | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Post-Op | |||||||||||
| Heure | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| Jour | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| * Les patients qui ont terminé l’étude tôt après avoir atteint une hémostase efficace ont été comptés comme efficaces à des moments ultérieurs, et les patients qui ont arrêté en raison d’un échec du traitement ou d’événements indésirables ont été comptés comme inefficace à des moments ultérieurs. Seules les cotes efficaces ont été comptées comme une hémostase réussie (les cotes « partiellement efficaces » n’ont pas été comptées). Dix patients ont terminé l’étude au jour 5 parce que leurs saignements s’étaient résorbés et qu’ils étaient sortis de l’hôpital. Trois patients ont abandonné l’étude en raison d’un traitement inefficace et 1 patient a quitté l’étude en raison d’un événement indésirable. | |||||||||||
E : Nombre de patients pour lesquels le traitement par rFVIIa a été efficace; I : Nombre de patients pour lesquels le traitement par rFVIIa a été inefficace
Étude C: Dosage par catégorie de chirurgie
Avant la chirurgie, une dose en bolus de rFVIIa de 90 µg / kg a été administrée aux groupes en bolus et en perfusion continue. Le groupe d’injection de bolus a ensuite reçu 90 µg / kg de rFVIIa par injection de bolus i.v. toutes les 2 heures pendant la procédure et pendant les 5 premiers jours, puis toutes les 4 heures du jour 6 au jour 10. Le groupe de perfusion continue a reçu 50 µg / kg / h de rFVIIa par perfusion intraveineuse continue pendant les 5 premiers jours et une perfusion de 25 µg / kg / h du jour 6 au jour 10. Pour les deux groupes traités par la rFVIIa, deux doses de sauvetage en bolus de 90 µg/kg ont été autorisées pendant toute période de 24 heures.
Les groupes de traitement par injection en bolus (90 µg / kg) et perfusion continue (50 µg / kg / h) ont montré une efficacité comparable dans la réalisation et le maintien de l’hémostase en chirurgie majeure, de la fermeture de la plaie au jour 10. Pour l’évaluation globale du traitement de l’hémostase pour le succès global de l’atteinte et du maintien de l’hémostase à la fin de la période d’étude, le traitement a été évalué comme étant efficace chez 9 patients (75%) et inefficace chez 3 patients (25%) pour les deux groupes de traitement.
Lorsque les évaluations d’efficacité à chaque moment ont été tabulées par une dernière approche de report de valeur (les patients qui ont terminé l’étude tôt ayant atteint une hémostase efficace ont été comptés comme « efficaces » à chaque moment, et ceux qui ont cessé en raison d’un échec du traitement ont été comptés comme « inefficaces » à chaque moment par la suite), les résultats ont été résumés dans le tableau ci-dessous.
Etude D : Efficacité du dosage en bolus vs. Perfusion Continue en Chirurgie Majeure – Dernière Valeur Reportée*
| Nombre de réponses efficaces (E)/ inefficaces (I) dans chaque groupe de doses |
|||||
| Injection en bolus (rFVIIa 90µg/ kg) n = 12 |
Perfusion continue (rFVIIa 50µg/ kg/h) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| Post-Op | |||||
| Heure | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| Jour | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| * Les patients ayant terminé l’étude tôt ayant atteint l’hémostase comptés comme efficaces à la suite les points temporels et les patients qui ont arrêté en raison d’un échec du traitement ont été considérés comme inefficaces aux points temporels ultérieurs. Huit patients ont terminé l’étude tôt parce que leurs saignements s’étaient résorbés et qu’ils étaient sortis de l’hôpital. Quatre patients ont abandonné l’étude en raison d’un traitement inefficace et 1 patient a quitté l’étude en raison d’une hémarthrose décrite comme un événement indésirable. | |||||
E : Nombre de patients pour lesquels le traitement par rFVIIa a été efficace; I : Nombre de patients pour lesquels le traitement par rFVIIa a été inefficace
Étude D: Posologie par groupe de traitement
Déficit congénital en facteur VII
Des données ont été recueillies auprès de la littérature publiée et de sources internes pour 70 patients présentant un déficit en facteur VII traités par NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) pour 124 épisodes hémorragiques, chirurgies ou schémas prophylactiques. Trente-deux de ces patients ont été inclus dans des essais d’urgence et d’utilisation compassionnelle menés par Novo Nordisk (43 épisodes hémorragiques non chirurgicaux, 26 chirurgies); 35 ont été signalés dans la littérature publiée (20 chirurgies, 10 épisodes hémorragiques non chirurgicaux, 4 cas de césarienne ou d’accouchement vaginal, 10 cas de prophylaxie à long terme et 1 cas de thérapie à la demande); et 3 provenaient d’un registre tenu par la Société de recherche sur l’hémophilie et la thrombose (9 épisodes hémorragiques, 1 chirurgie). Les doses allaient de 6 à 98 µg / kg administrées toutes les 2 à 12 heures (sauf pour la prophylaxie, où les doses étaient administrées de 2 fois par jour à 2 fois par semaine). Les patients ont été traités avec une moyenne de 1 à 10 doses. Le traitement a été efficace (arrêt du saignement ou le traitement a été jugé efficace par le médecin) dans 93% des épisodes (90% pour les patients à l’essai, 98% pour les patients publiés, 90% pour les patients inscrits sur le registre des TRH).
Hémophilie acquise
Les données ont été recueillies à partir de quatre études dans le cadre du programme pour usage compassionnel mené par Novo Nordisk et le registre de la Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS). Au total, 70 patients atteints d’hémophilie acquise ont été traités par NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) pour 113 épisodes hémorragiques, chirurgies ou lésions traumatiques. Soixante et un de ces patients faisaient partie du programme pour usage compassionnel avec 100 épisodes hémorragiques (68 épisodes hémorragiques non chirurgicaux et 32 épisodes hémorragiques chirurgicaux) et 9 patients faisaient partie du registre des STH avec 13 épisodes hémorragiques (8 épisodes non chirurgicaux, 3 épisodes chirurgicaux et 2 épisodes classés comme autres). L’utilisation concomitante d’autres agents hémostatiques s’est produite dans 29/70 (41%); 13 (19%) reçu plus d’un agent hémostatique. Les agents hémostatiques les plus couramment utilisés étaient les antifibrinolytiques, le facteur VIII et les concentrés de complexes de prothrombine activés.
Les programmes d’utilisation compassionnelle et le registre des HTRS n’ont pas été conçus pour sélectionner les doses ou comparer l’efficacité de première intention ou l’efficacité lorsqu’ils sont utilisés après l’échec d’autres agents hémostatiques (traitement de récupération). Aucune réponse posologique n’a été observée à des doses allant de 70 à 90 µg/kg.
Efficacité par Groupe de dose, pour les Patients Recevant des Doses Allant de < 61 à > 90 µg/kg rFVIIa, Programmes pour usage Compassionnel et Registre des TRH
2. Butenas, S., et al. : Mécanisme de coagulation dépendante du facteur VIIa dans le sang de l’hémophilie, Blood 2002; 99: 923-930. Figure Un Copyright Société américaine d’hématologie, utilisé avec permission.
3. Allen, G. A., et coll. : L’effet du taux de facteur X sur la génération de thrombine et l’effet procoagulant du facteur VII activé dans un modèle cellulaire de coagulation, de Coagulation sanguine et de Fibrinolyse 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: Traitement du déficit en facteur VII par le facteur VIIa recombinant, Haemostasis 1996; 26 (suppl 1): 155-158.
6. Lusher, J., et coll. : Expérience clinique avec le facteur VIIa recombinant, la Coagulation sanguine et la fibrinolyse 1998; 9:119-128.
7. Bech, M. R.: Facteur VIIa recombinant dans les épisodes de Saignement articulaire et musculaire, Hémostase 1996; 26 (suppl 1): 135-138.
9. Lusher, J. M., et coll. : Comparaison randomisée en double aveugle de deux doses de facteur VIIa recombinant dans le traitement des hémorragies articulaires, musculaires et mucocutanées chez les personnes atteintes d’hémophilie A et B, avec et sans inhibiteur, Haemophilia 1998; 4:790-798.
10. Shapiro A.D., et coll.: Essai prospectif Randomisé de Deux Doses de rFVIIa (NovoSeven (facteur de coagulation viia (recombinant)) chez des Patients Hémophiles avec Inhibiteurs Subissant une Intervention Chirurgicale, une Thrombose et une Hémostase 1998; 80:773-778.