Opioïdes – mécanismes d’action

Résumé
Les médicaments opioïdes, caractérisés par la morphine, produisent leurs actions pharmacologiques, y compris l’analgésie, en agissant sur des récepteurs situés sur les membranes cellulaires neuronales. L’action présynaptique des opioïdes pour inhiber la libération de neurotransmetteurs est considérée comme leur effet majeur dans le système nerveux. Les progrès récents de la biologie moléculaire des récepteurs opioïdes ont confirmé qu’il existe 3 types de récepteurs opioïdes, m, d et k. Tous sont couplés à des mécanismes intracellulaires via des protéines G. La découverte de la structure moléculaire des récepteurs opioïdes fournit des approches plus précises pour l’étude de la pharmacologie des opioïdes. Ceux-ci devraient conduire au développement de nouveaux médicaments à usage thérapeutique.

Introduction
Les opioïdes, caractérisés par la morphine, ont le potentiel de produire une analgésie profonde, des changements d’humeur, une dépendance physique, une tolérance et un effet hédonique (« gratifiant ») pouvant conduire à une consommation compulsive de drogues. Les opioïdes agissent à la fois dans les systèmes nerveux central et périphérique. Dans le système nerveux central, les opioïdes ont des effets dans de nombreux domaines, y compris la moelle épinière. Dans le système nerveux périphérique, les actions des opioïdes dans le plexus myentérique et le plexus sous-muqueux de la paroi intestinale sont responsables du puissant effet constipant des opioïdes. Dans les tissus périphériques tels que les articulations, les opioïdes agissent pour réduire l’inflammation.

Des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension du mécanisme d’action des opioïdes. Les progrès récents les plus importants ont été le clonage et la caractérisation des récepteurs sur lesquels agissent les opioïdes (récepteurs opioïdes), une meilleure connaissance de l’action cellulaire des opioïdes et l’identification des sites d’action des opioïdes dans le cerveau.

Récepteurs opioïdes
Les opioïdes produisent des effets sur les neurones en agissant sur les récepteurs situés sur les membranes cellulaires neuronales. Trois principaux types de récepteurs opioïdes, m, d et k (mu, delta et kappa), ont été définis pharmacologiquement il y a plusieurs années. Récemment, les 3 récepteurs opioïdes ont été clonés et leurs structures moléculaires décrites. Ces récepteurs appartiennent à la grande famille des récepteurs qui possèdent 7 domaines transmembranaires d’acides aminés (Fig. 1).

Des études pharmacologiques ont montré que le peptide opioïde d’origine naturelle, l’endorphine b, interagit préférentiellement avec les récepteurs m, les enképhalines avec les récepteurs d et la dynorphine avec les récepteurs k (tableau 1). La morphine a une affinité considérablement plus élevée pour les récepteurs m que pour les autres récepteurs opioïdes. L’antagoniste des opioïdes, la naloxone, inhibe tous les récepteurs opioïdes, mais a la plus grande affinité pour les récepteurs m. Les 3 récepteurs produisent une analgésie lorsqu’un opioïde se lie à eux. Cependant, l’activation des récepteurs k ne produit pas autant de dépendance physique que l’activation des récepteurs m.

Fig. 1

Diagramme du récepteur opioïde m humain. Les chaînes d’acides aminés sont représentées sous forme de lignes noires. Les 7 domaines transmembranaires (contenant chacun 20 acides aminés ou plus) sont représentés sous forme de cylindres.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many d’autres récepteurs membranaires sont couplés à des protéines de liaison aux nucléotides de guanine appelées protéines G. Les protéines G sont constituées de 3 sous-unités (a, b et g). Lorsque le récepteur est occupé, la sous-unité a est découplée et forme un complexe qui interagit avec les systèmes cellulaires pour produire un effet (Fig. 2).

Fig. 2

La fonction des protéines G. Dans des conditions de repos, la guanosine diphosphate (GDP) est associée à la sous-unité a. Lorsque l’opioïde se lie au récepteur, le GDP se dissocie de la sous-unité a et la guanosine triphosphate (GTP) prend sa place. Cela produit un changement conformationnel qui provoque la dissociation de l’opioïde du récepteur. La sous-unité a liée à GTP se dissocie également des sous-unités b et g et interagit avec le système dans la cellule qui produit l’effet (l’effecteur). L’activité enzymatique intrinsèque de la sous-unité a provoque la conversion du GTP en PIB et la sous-unité a se réassocie maintenant avec les sous-unités b et g pour ramener le complexe à son état normal.

Plusieurs types de protéines G ont été trouvés. Les types auxquels les récepteurs opioïdes sont couplés produisent des effets inhibiteurs dans les neurones.

Sites d’action des opioïdes sur les neurones
Les opioïdes ont des actions sur deux sites, le nerf terminal présynaptique et le neurone postsynaptique. Les actions postsynaptiques des opioïdes sont généralement inhibitrices. L’action présynaptique des opioïdes est d’inhiber la libération de neurotransmetteurs, ce qui est considéré comme leur effet majeur dans le système nerveux. Cependant, l’effet final d’un opioïde dans le cerveau est le résultat, non seulement de son action à plusieurs sites présynaptiques sur les neurones inhibiteurs et excitateurs, mais aussi de ses effets postsynaptiques. Par exemple, l’inhibition présynaptique de la libération d’un neurotransmetteur peut entraîner des effets excitateurs dans un neurone cible si le neurotransmetteur produit normalement un effet inhibiteur. Cependant, si l’opioïde a également un effet inhibiteur postsynaptique sur le neurone cible, les effets excitateurs peuvent ne pas se produire. Ainsi, l’emplacement et la densité des récepteurs opioïdes sur un neurone déterminent l’effet global des opioïdes sur le neurone.

Le système nerveux comprend des neurones de nombreux types différents qui diffèrent par la taille, la forme, la fonction et la nature chimique des neurotransmetteurs libérés de leurs terminaux pour transporter des informations vers d’autres neurones. La morphine, par une action sur les récepteurs m, inhibe la libération de plusieurs neurotransmetteurs différents dont la noradrénaline, l’acétylcholine et le neuropeptide, la substance P.

Opioïdes et voies de la douleur
La douleur est normalement associée à une activité accrue des neurones sensoriels primaires induite par de forts stimuli mécaniques ou thermiques, ou par des produits chimiques libérés par des lésions tissulaires ou une inflammation. Les neurones sensoriels primaires impliqués dans la sensation de douleur libèrent principalement la substance P et le glutamate dans la corne dorsale de la moelle épinière. L’information nociceptive est transmise au cerveau via les voies spinothalamiques. Ces informations ascendantes peuvent activer des voies descendantes, à partir de la zone grise périaquéductale du mésencéphale, qui exercent un contrôle inhibiteur sur la corne dorsale.

Les récepteurs opioïdes sont présents dans de nombreuses régions du système nerveux impliquées dans la transmission et le contrôle de la douleur, y compris les neurones afférents primaires, la moelle épinière, le mésencéphale et le thalamus. Le rôle physiologique des peptides opioïdes d’origine naturelle dans la régulation de la transmission de la douleur n’est pas clair. Cependant, dans des conditions pathologiques, le système opioïde endogène est activé.

Les médicaments opioïdes produisent une analgésie par des actions à plusieurs niveaux du système nerveux, en particulier l’inhibition de la libération de neurotransmetteurs par les terminaux afférents primaires dans la moelle épinière et l’activation de contrôles inhibiteurs descendants dans le mésencéphale.

Une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes de la douleur a été la reconnaissance que l’activité continue des voies nociceptives peut entraîner de profondes altérations des niveaux de neurotransmetteurs dans les neurones afférents primaires et des changements dans la sensibilité à l’analgésie opioïde. Ainsi, la douleur neuropathique est associée à une sensibilité réduite aux opioïdes, tandis que la douleur inflammatoire peut être associée à une sensibilité accrue aux opioïdes. De plus, les changements qui se produisent dans la sensibilité à la douleur dans les états de douleur chronique ont été attribués à l’activation du récepteur NMDA du glutamate.

Inhibition opioïde de la libération de neurotransmetteurs
La libération de neurotransmetteurs par les neurones est normalement précédée d’une dépolarisation du terminal nerveux et d’une entrée de Ca++ par des canaux Ca ++ sensibles à la tension. Les médicaments peuvent inhiber la libération de neurotransmetteurs par un effet direct sur les canaux Ca ++ pour réduire l’entrée de Ca ++, ou indirectement en augmentant le courant K + vers l’extérieur, réduisant ainsi le temps de repolarisation et la durée du potentiel d’action. Les opioïdes produisent ces deux effets parce que les récepteurs opioïdes sont apparemment couplés via des protéines G directement aux canaux K + et aux canaux Ca ++ sensibles à la tension. Les opioïdes interagissent également avec d’autres mécanismes effecteurs intracellulaires, le plus important étant le système adénylate cyclase (Fig. 3).

Fig. 3

Les opioïdes ont été proposés pour inhiber la libération de neurotransmetteurs en inhibant l’entrée du calcium, en améliorant le mouvement vers l’extérieur des ions potassium ou en inhibant l’adénylate cyclase (AC), l’enzyme qui convertit l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc).

Diminution de l’entrée de Ca++
Les canaux sensibles à la tension ne sont activés que lorsqu’il y a dépolarisation du neurone. Trois types de canaux Ca++ sensibles à la tension sont connus, le type L (grande conductance) sensible aux bloqueurs de canaux calciques, le type T (petite conductance) et le type N (conductance intermédiaire). Les opioïdes inhibent les canaux Ca ++ de type N et inhibent ainsi la libération de neurotransmetteurs. Cet effet à lui seul ne rend pas entièrement compte de l’effet des opioïdes sur la libération de neurotransmetteurs.

Augmentation du mouvement vers l’extérieur de K+
De nombreux types de canaux K+ sont maintenant connus, dont certains sont sensibles à la tension et d’autres sensibles aux substances intracellulaires. Les opioïdes ouvrent les canaux K+ sensibles à la tension et augmentent ainsi le mouvement vers l’extérieur de K + des neurones. Cet effet se produit dans plusieurs régions du cerveau ainsi que dans la moelle épinière et le plexus myentérique. L’augmentation du mouvement vers l’extérieur de K+ est le mécanisme le plus probable de l’hyperpolarisation postsynaptique et de l’inhibition des neurones induits par les opioïdes dans tout le système nerveux. Cependant, il reste à établir définitivement que ce mécanisme est également impliqué dans l’action présynaptique des opioïdes pour inhiber la libération de neurotransmetteurs.

Inhibition de l’adénylate cyclase
L’adénylate cyclase est une enzyme qui décompose l’adénosine triphosphate (ATP) pour former de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Les 3 types de récepteurs opioïdes se couplent à l’adénylate cyclase. L’inhibition de l’adénylate cyclase peut entraîner une inhibition de la libération de neurotransmetteurs.

Tolérance et dépendance
La tolérance et la dépendance sont induites par une exposition chronique à la morphine et à d’autres opioïdes plus que tout autre groupe de médicaments. La tolérance signifie que des doses plus élevées d’opioïdes sont nécessaires pour produire un effet. Lorsque le degré de tolérance est très marqué, la réponse maximale possible avec l’opioïde est également réduite. La tolérance est principalement due à la désensibilisation des récepteurs induite par le découplage fonctionnel des récepteurs opioïdes des protéines G, découplant ainsi les récepteurs de leurs systèmes effecteurs. Cependant, le mécanisme de cette désensibilisation n’est pas encore entièrement compris.

Bien que la dépendance accompagne généralement la tolérance, ce sont des phénomènes distincts. La dépendance est masquée jusqu’à ce que le médicament opioïde soit éliminé de ses récepteurs, soit en arrêtant le médicament, soit en administrant un antagoniste des récepteurs opioïdes tel que la naloxone. Une réponse de retrait ou d’abstinence se produit alors. La réponse au sevrage est très complexe et implique de nombreuses régions du cerveau. La dépendance se produit beaucoup plus rapidement que la tolérance, et le sevrage précipité par la naloxone peut être observé après une dose unique de morphine chez l’homme. L’adénylate cyclase a longtemps été impliquée dans le sevrage aux opioïdes et une activité accrue de l’adénylate cyclase suite à un traitement chronique à la morphine a été observée dans le locus ceruleus, un groupe de cellules noradrénergiques centrales qui est considéré comme jouant un rôle majeur dans le sevrage aux opioïdes. Cependant, les mécanismes impliqués dans d’autres régions du cerveau restent à élucider.

Conclusion
L’inhibition de la libération de neurotransmetteurs est considérée comme le principal mécanisme d’action responsable des effets cliniques des opioïdes. Néanmoins, malgré des recherches approfondies, la compréhension des actions cellulaires de la morphine et d’autres opioïdes est incomplète. Ceci est surprenant pour un groupe de médicaments aux effets aussi puissants et reflète la complexité des mécanismes impliqués dans la libération des neurotransmetteurs. La confirmation des hypothèses actuelles concernant les mécanismes d’inhibition opioïde de la libération de neurotransmetteurs doit attendre l’application de techniques plus raffinées. Les progrès récents de la biologie moléculaire des récepteurs opioïdes promettent des progrès significatifs en pharmacologie des opioïdes et devraient faciliter la découverte d’opioïdes avec des actions plus sélectives.

Lectures complémentaires
Akil H, Simon EJ, éditeurs. Opioïdes I et II. Manuel de pharmacologie expérimentale. Berlin : La revue Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Biologie moléculaire des récepteurs opioïdes. Tendances Neurosci 1993; 16:506-10.

Dickenson AH. Où et comment les opioïdes agissent-ils? Actes du 7ème Congrès mondial sur la Douleur. Dans: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, éditeurs. Progrès dans la recherche et la gestion de la douleur, Vol. 2. Seattle : IASP Press, 1994 : 525-52.