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Discussion
La néphrotoxicité par allogreffe du Tacrolimus est largement reconnue, mais à notre connaissance, une seule étude a tenté d’estimer son incidence chez les greffés rénaux (6). Cette enquête a basé le diagnostic de néphrotoxicité sur l’évolution clinique du patient et la biopsie du greffon, mais les critères réels utilisés n’ont pas été explicitement énoncés. Il a été constaté que la toxicité rénale dépendait du schéma posologique et de l’expérience clinique antérieure du médicament. Ainsi, cette étude a enregistré une incidence de néphrotoxicité de 44% lorsque le tacrolimus était administré à une dose de 0,3 mg / kg / j. Par la suite, avec une expérience supplémentaire dans l’utilisation du tacrolimus, une réduction de l’incidence à 20,5% a été observée (6).
Dans la présente étude, nous avons observé une incidence de 17% de néphrotoxicité dans les biosies de transplantation rénale. L’incidence réelle de néphrotoxicité est probablement plus élevée, car la réduction de la posologie du tacrolimus est parfois effectuée sans biopsie. La dose initiale de maintien du tacrolimus chez nos patients était de 0,15 mg / kg deux fois par jour. La dose de maintien ultime, qui a été affinée par des déterminations en série des taux plasmatiques ou sanguins entiers de tacrolimus, variait selon les patients. Il est important de souligner que l’incidence de néphrotoxicité rapportée ici fait référence à l’utilisation du tacrolimus comme immunosuppresseur primaire après une transplantation rénale. Chez les patients recevant du tacrolimus intraveineux comme traitement de « secours » pour le rejet réfractaire d’allogreffe rénale ou hépatique, une néphrotoxicité initiale est observée chez presque tous les patients (19-21). La définition de la néphrotoxicité utilisée dans cette étude a nécessité une baisse de la créatinine en réponse à une réduction de la dose de maintien du tacrolimus. Par conséquent, seuls des épisodes réversibles de néphrotoxicité du tacrolimus ont été identifiés. D’autres chercheurs ont décrit des patients présentant une néphrotoxicité apparemment persistante (6, 10). Cependant, il n’est pas toujours clair si les cas cliniquement non réactifs ont subi des effets indésirables supplémentaires tels que déshydratation, nécrose tubulaire aiguë, réactions médicamenteuses ou glomérulopathie de greffe pour expliquer le dysfonctionnement persistant du greffon. Une dysfonction rénale progressive induite par un médicament peut survenir chez les patients recevant une immunosuppression continue du tacrolimus, car les actions néphrotoxiques et antiréjectives de ce médicament sont liées mécaniquement (22). Cependant, la reconnaissance et la distinction d’une telle toxicité en développement insidieux par rapport au rejet chronique sont difficiles pour des raisons cliniques. La néphrotoxicité chronique du tacrolimus pourrait être mieux étudiée chez les greffés du foie sans l’influence confondante du rejet chronique. Cependant, ces patients sont prédisposés à une dysfonction rénale causée par une septicémie, une hypotension, un syndrome hépato-rénal et une glomérulopathie associée à une maladie du foie, qui devraient toutes être distinguées de la néphrotoxicité du tacrolimus. Les études sur la toxicité chronique du tacrolimus chez les transplantés cardiaques et pulmonaires devraient également contrôler les élévations de la créatinine sérique dues aux antibiotiques néphrotoxiques et à l’insuffisance cardiaque congestive existant au moment de la transplantation ou se développant ultérieurement.
Des épisodes de néphrotoxicité ont été associés à une élévation du taux plasmatique ou sanguin total dans le tacrolimus chez 18/22 patients. Dans d’autres études, une bonne corrélation entre les taux sanguins de tacrolimus et le dysfonctionnement du greffon a été observée par certains auteurs (23, 24), mais pas par d’autres (11, 25). Le pourcentage de réduction de dose nécessaire pour rétablir la fonction d’allogreffe a varié, reflétant la variabilité connue de la pharmacocinétique du tacrolimus chez les patients individuels (26). Les interactions médicamenteuses semblaient modifier davantage la disposition du tacrolimus dans trois cas. Ainsi, le cas 8, qui nécessitait la réduction de dose la plus importante (89%), recevait de l’itraconazole, un médicament connu pour concurrencer le tacrolimus pour le métabolisme par le système microsmal hépatique du cytochrome P450 (27). L’inhibition de la détoxification du tacrolimus par l’itraconazole expliquerait pourquoi ce patient avait besoin d’une réduction aussi drastique de la dose et présentait un délai de 14 jours avant que l’inversion de la néphrotoxicité puisse être observée cliniquement. Le diltiazem, un autre médicament biotransformé par les microsomes hépatiques (28), a été utilisé chez le patient no 10, qui a nécessité une réduction de la dose de tacrolimus de 66%. Un taux extrêmement élevé de tacrolimus dans le sang total (50,5 ng / ml) a été enregistré dans le cas 5, qui a reçu de la clarithromycine, un antibiotique macrolide structurellement lié à la fois à l’érythromycine et au tacrolimus. Au mieux de nos connaissances, les interactions entre la clarithromycine et le tacrolimus n’ont pas été observées auparavant, mais l’érythromycine est connue pour inhiber de manière compétitive le métabolisme du tacrolimus par le système cytochrome P-450. Nous avons précédemment signalé un receveur de greffe de rein chez qui le taux plasmatique de Tacrolimus est passé de 1,3 à 8,5 ng / ml dans les 4 jours suivant le début de l’érythromycine (29).
L’incidence rapportée d’hyperkaliémie chez les patients transplantés rénaux traités par Tacrolimus varie de 27 à 67% (6, 10, 19, 30-32). Son incidence spécifique chez les patients atteints de néphrotoxicité n’est pas mentionnée dans ces études. Dans la présente étude, une ou plusieurs valeurs de potassium sérique élevé se sont produites dans 9/22 (41%) cas de dysfonctionnement rénal. L’hyperkaliémie en tant que découverte isolée sans autre signe d’altération de la fonction rénale a été décrite chez 9% des patients (31). Les mécanismes responsables de l’hyperkaliémie ne sont pas bien compris, mais un effet du tacrolimus sur la sécrétion de minéralocorticoïdes et une activité minéralocorticoïde altérée au niveau des tubules rénaux ont été proposés. Cliniquement, l’hyperkaliémie induite par le Tacrolimus répond généralement facilement aux restrictions alimentaires, aux résines de liaison au potassium et à la fludrocortisone.
Une altération du métabolisme du glucose est une autre toxicité reconnue du Tacrolimus. Les modifications de la sensibilité périphérique à l’insuline et / ou de la réponse des cellules des îlots à la glycémie entraînent une hyperglycémie chez 25 à 35% des sujets transplantés (24, 30). Un diabète sucré post-greffe défini comme une glycémie élevée persistante avec un test de tolérance au glucose anormal est observé chez 4 à 22% des patients (2, 30, 33, 34). L’évaluation de cet effet secondaire était difficile dans 11 de nos cas de diabète sucré insulino-dépendant connu, car par définition, ces sujets étaient hyperglycémiques avant même de recevoir du Tacrolimus. En considérant uniquement les patients transplantés pour des maladies autres que le diabète, 4 patients sur 11 présentant une néphrotoxicité au Tacrolimus ont présenté une hyperglycémie définie comme une glycémie supérieure à 7,7 mmol / l (140 mg / dl) à au moins trois reprises (35). La méthylprednisolone par voie intraveineuse avait été administrée empiriquement à un patient alors que le résultat d’une biopsie à l’aiguille par allogreffe était en attente. Les 3 patients restants prenaient des doses stables de stéroïdes d’entretien et l’hyperglycémie était probablement une manifestation de toxicité du Tacrolimus.
En résumé, cette étude a montré que la néphrotoxicité réversible du Tacrolimus représente 17% des épisodes de dysfonctionnement de l’allogreffe rénale étudiés par biopsie à l’aiguille. Le diagnostic de néphrotoxicité du Tacrolimus était basé sur des critères rigoureux, à savoir une augmentation de la créatinine sérique nécessitant une biopsie, l’absence de modifications histopathologiques du rejet aigu et la réponse clinique à la réduction de la dose de Tacrolimus. Il a été noté que la toxicité du Tacrolimus pouvait survenir à la fois tôt et tard après la transplantation. Les taux plasmatiques ou de Tacrolimus dans le sang total étaient généralement élevés au moment du diagnostic clinique, et le pic de Tacrolimus précédait le pic de créatinine sérique. Une réduction de la dose a conduit à une amélioration de la créatinine sérique dans les 1 à 14 jours. Une hyperkaliémie et une hyperglycémie ont été notées dans plusieurs cas au cours des épisodes de néphrotoxicité.