Prévalence des mutations CDKN2A chez les patients atteints d’un cancer du pancréas: implications pour le conseil génétique

Notre étude a révélé que le modèle et l’emplacement des mutations de CDKN2A ne semblent pas différer significativement de celui observé chez les mélanomes kindreds,25, 26 bien que la fréquence des mutations détectées chez les probands du cancer du pancréas (0,6%) soit inférieure à celle observée dans une série de mélanomes basée sur une population patients (1,8%). Cette fréquence est également sensiblement inférieure à la fréquence de 4% rapportée chez 120 patients italiens atteints d’un cancer du pancréas non sélectionnés, bien qu’une mutation fondatrice à G101W ait pu augmenter cette fréquence.27 En plus des mutations précédemment décrites qui affectent le codage de la protéine p16, nous avons identifié deux variantes qui modifient une base d’acide aminé en p14 mais pas en p16 (L64L/A120P et V106V/A162T). Le premier n’a pas été signalé auparavant, tandis que le second a été signalé au moins une fois chez un patient atteint de mélanome.28

Il est difficile de connaître l’importance des variantes affectant apparemment le p14ARF seul, sauf que les deux patients avaient une maladie d’apparition jeune (âgés de 58 et 45 ans), alors qu’aucun des deux n’avait d’antécédents familiaux supplémentaires de cancer du pancréas ou de mélanome. Cependant, leur présence apporte une preuve supplémentaire de la question de l’importance du p14ARF dans le risque héréditaire de cancer du pancréas. Des rapports précédents ont suggéré que les mutations du p14ARF sont importantes dans le risque de cancer du pancréas, car dans un rapport, deux délétions de l’exon 1B ont été identifiées chez 66 patients atteints de cancer du pancréas sporadique, mais aucune n’a été trouvée chez 49 patients atteints de mélanome familial.13 Le rapport du GénoMEL sur le dépistage du CDKN2A dans 466 familles de mélanomes a signalé une fréquence plus élevée de mutations affectant à la fois le p16 et le p14ARF (49 %), plutôt que le p16 seul (26 %) dans les familles dont les membres sont atteints d’un cancer du pancréas.25 Cependant, une étude plus petite portant sur 23 familles atteintes d’un cancer du pancréas familial a révélé deux mutations tronquées (toutes deux dans des familles également touchées par un mélanome) affectant p16 mais aucune dans p14ARF.3 En ce qui concerne le type de mutation de CDKN2A, un rapport précédent suggère que les mutations d’épissage étaient plus fréquentes dans les familles de mélanomes atteintes d’un cancer du pancréas que dans celles qui n’en ont pas (17 contre 5% des mutations)29. cependant, la raison sous-jacente du développement d’un cancer du pancréas par un individu plutôt que d’un mélanome n’est pas encore entièrement comprise.

Les mutations détectées de l’exon 1A L16R et R24P sont connues pour se produire dans les familles sujettes au mélanome.25 La mutation D153spl dans le dernier nucléotide de l’exon 2 a également été rapportée antérieurement,25 et affecte l’épissage à la fois chez p16 et p14.30 Fait intéressant, l’un des deux porteurs identifiés avait des antécédents personnels et familiaux de mélanome, tandis que l’autre n’avait qu’un cancer du pancréas. Les deux mutations à décalage de cadre (R80fs et V95fs) ont probablement un impact substantiel sur la fonction protéique en raison de l’effet sur tous les codages en aval de leur emplacement. Ils sont tous deux apparemment nouveaux, le premier codant pour une protéine hybride p16 / p14 après le changement de cadre. Un de ces patients a signalé des antécédents familiaux de cancer du pancréas, mais aucun mélanome n’a été signalé dans les deux familles. Enfin, une mutation détectée dans le 5’UTR, –34G > T, a déjà été rapportée chez des mélanomes kindreds,25 et crée un site de départ prématuré pour la traduction, diminuant ainsi la traduction de la protéine native.31 Le patient porteur de cette mutation a signalé des antécédents familiaux de cancer du pancréas.

Le polymorphisme A148T a été associé de manière incohérente au risque de mélanome, avec un risque accru de mélanome signalé en Pologne (OU 2,53)32, mais pas en France, en Allemagne ou en Islande.20, 21, 24 Il n’a pas été bien étudié dans le cancer du pancréas. Nous avons détecté une fréquence d’allèle de 3,1%, similaire à celle d’autres études nulles20, bien que nous n’ayons pas testé de groupe témoin. Il est donc impossible de tirer des conclusions, bien que la faible fréquence des allèles suggère qu’il existe tout au plus une association modeste.

CDKN2A est établi comme gène causal dans les familles familiales de cancer du pancréas.3, 33, 34 Cette étude représente la plus grande étude de ce gène dans une série non sélectionnée de patients atteints de cancer du pancréas. En tant que tel, il y a plusieurs observations dans cette étude descriptive. Premièrement, il existe une prévalence < 1% de mutations de la lignée germinale CDKN2A chez les patients atteints de cancer du pancréas. De toute évidence, tous les probands du cancer du pancréas ne doivent pas être testés pour les mutations CDKN2A. Avoir des antécédents familiaux de mélanome ou de cancer du pancréas, ou des antécédents personnels de mélanome, cependant, augmente la probabilité de porter une mutation. Ces résultats ne sont pas surprenants compte tenu des connaissances existantes sur les familles affectées par CDKN2A, bien qu’il soit également remarquable que les mutations ne soient prévalentes que chez une minorité de ces patients sélectionnés dans notre étude.

Les limites de cette étude incluent le faible nombre global de mutations détectées, ce qui limite le pouvoir des estimations de pénétrance. Nous n’avons pas non plus pu confirmer directement de nombreux cas de cancer du pancréas ou de mélanome dans les familles — seuls 33% du cancer du pancréas et 23% du mélanome ont été confirmés par auto-déclaration, dossiers médicaux, certificat de décès ou pathologie. Le statut de fumeur des proches n’a également pu être déterminé que par rapport au test dans la majorité des cas. Les points forts comprennent la taille de l’étude, la nature non sélectionnée de la détermination des cas parmi les probands du cancer du pancréas et la disponibilité des dossiers électroniques sur tous les patients.

Nos résultats peuvent être utiles pour informer le conseil génétique en plus d’autres sources disponibles dans la littérature, avec des estimations du risque de détection de mutation pour des scénarios donnés dans diverses combinaisons d’antécédents personnels et familiaux de mélanome et de cancer du pancréas (tableau 3). Nos chiffres pour certains groupes sont très faibles et, par conséquent, les estimations sont probablement imprécises, même si nous pensons qu’elles fournissent des informations auparavant insuffisantes pour les familles en dehors du cadre des familles vérifiées principalement pour le mélanome familial. Par exemple, dans cette étude, les patients qui ont déclaré avoir des antécédents personnels de mélanome et de cancer du pancréas avaient une probabilité de 9,1% (2/22) (IC à 95% de 0 à 22,1%) d’avoir une mutation de CDKN2A. Cependant, les deux porteurs de mutation avaient également des antécédents familiaux de mélanome, tandis que les 20 patients atteints de mélanome et de cancer du pancréas sans antécédents familiaux de l’un ou l’autre cancer ne portaient pas de mutations de CDKN2A. Parmi les patients ayant déclaré avoir des antécédents personnels et familiaux de cancer du pancréas, 4.2% portaient des mutations dans CDKN2A, ce qui suggère que les familles porteuses de mutations dans ce gène ne constituent qu’une petite minorité du cancer du pancréas familial.

Nous n’avons pas répondu de manière définitive à la question de savoir si les porteurs de la mutation CDKN2A ont un âge d’apparition du cancer du pancréas plus jeune, car nos porteurs de la mutation étaient légèrement plus jeunes que les non-porteurs (moyenne 61,3 vs 65,6 ans), et la différence n’a pas atteint de signification statistique (P = 0,40). Au moins une autre étude n’a également trouvé aucune différence d’âge au moment du diagnostic.35 Si l’âge est plus jeune chez les porteurs, l’effet est modeste. Nous avons également limité notre rapport aux patients blancs non hispaniques. Il sera utile dans les études futures d’étendre ces analyses à d’autres populations afin de déterminer si les estimations que nous avons dérivées peuvent être appliquées à des patients de toutes les races.

La pénétrance du cancer du pancréas chez les porteurs de CDKN2A — près de 60% à l’âge de 80 ans (IC à 95% de 8 à 86%) — est plus élevée que les estimations précédentes de 15 à 25% dans les études sur la famille des mélanomes.8, 14 Il existe plusieurs explications possibles à cette différence. Un biais de déclaration pourrait exister (sur-déclaration dans les genres pancréatiques ou sous-déclaration dans les genres de mélanome), et notre étude est limitée en s’appuyant sur un rapport proband de cancer chez les parents. Il peut également y avoir simplement des variations dans notre échantillon d’étude par rapport à d’autres, en particulier en ce qui concerne les risques environnementaux (par exemple, la fréquence élevée du tabagisme). En effet, la différence de risque pour les porteurs n’a été détectée que chez les fumeurs. Cependant, il est également possible que des différences génétiques spécifiques dans le locus CDKN2A ou un gène modificateur puissent être associées à des différences de pénétrance telles que manifestées par le cancer du pancréas. À notre connaissance, il s’agit de la première étude à signaler une pénétrance intégrant le statut de fumeur; cette information est pertinente du point de vue du conseil génétique, car il s’agit d’un facteur de risque potentiellement modifiable. Comme il y a un petit nombre de cas dans les familles de porteurs, des études plus approfondies n’ont pas pu être réalisées, par exemple si le sevrage tabagique modifiait le risque de cancer du pancréas. Cependant, la différence entre les fumeurs et le risque élevé au cours de la vie est suffisante à notre avis pour promouvoir les recommandations d’abandon / d’évitement du tabagisme chez les porteurs de CDKN2A.

Les recommandations publiées pour le dépistage du CDKN2A incluent les patients atteints de mélanomes primaires multiples (≥3), ou les familles avec au moins un mélanome et deux autres cas de mélanome ou de cancer du pancréas dans la famille, avec des taux de détection de mutation de 20 à 40% dans ce contexte.36, 37, 38 En vertu de ces recommandations, deux des sept familles (29%) répondant aux critères ont été déterminées comme porteuses d’une mutation dans cette étude, et nous pensons qu’il s’agit d’une proportion raisonnable pour discriminer les candidats aux tests génétiques. Cependant, il convient également de noter que la majorité des mutations n’auraient pas été identifiées avec cette approche. Le rôle des tests génétiques cliniques pour le risque de cancer du pancréas est toujours controversé en l’absence de méthodes de dépistage ou de prévention éprouvées. Cependant, l’évitement / l’arrêt du tabac est probablement justifié en raison de son impact bien établi sur le risque de cancer du pancréat39,40, en plus des examens cutanés réguliers couramment recommandés et de l’évitement du soleil pour réduire le risque de mélanome.37

Conclusions

Les mutations germinales de CDKN2A chez les patients atteints d’un cancer du pancréas sont rares. Les personnes porteuses de telles mutations sont plus susceptibles de signaler des antécédents personnels ou familiaux de mélanome et des antécédents familiaux de cancer du pancréas. La probabilité de détection de mutation par antécédents personnels et familiaux de mélanome et de cancer du pancréas est rapportée à des fins de conseil génétique. L’âge au diagnostic du cancer du pancréas peut être légèrement plus jeune pour les porteurs de mutation, bien qu’il n’ait pas atteint de signification statistique. La pénétrance du cancer du pancréas et du mélanome a augmenté chez les porteurs de mutations, le risque de cancer du pancréas étant estimé à 58 % (IC à 95 % de 8 à 86 %) à l’âge de 80 ans et le risque de mélanome à 39 % (IC à 95 % de 0 à 80) à l’âge de 80 ans chez les porteurs de mutations. La pénétrance chez les porteurs était plus élevée chez les fumeurs. Les porteurs de mutations germinales dans CDKN2A devraient donc éviter le tabagisme et devraient être ciblés pour des études de prévention et de dépistage.