Résistance membranaire
Base ionique des Dépolarisations précoces
Le plateau du potentiel d’action est une période de résistance membranaire élevée (c’est-à-dire que la conductance membranaire à tous les ions tombe à des valeurs plutôt faibles), lorsqu’il y a peu de courant. Par conséquent, de petits changements dans les courants de repolarisation ou de dépolarisation peuvent avoir des effets profonds sur la durée et le profil du potentiel d’action. Normalement, pendant les phases 2 et 3, le courant de membrane net est vers l’extérieur. Tout facteur qui déplace transitoirement le courant net vers l’intérieur peut potentiellement surmonter et inverser la repolarisation et conduire à EADs. Un tel décalage peut résulter d’un blocage du courant sortant, porté par Na+ ou Ca2+ à ce moment-là, ou d’une amélioration du courant entrant, principalement porté par K+ à ce moment-là.1
Les EADS ont été classés en phase 2 (survenant au niveau du plateau du potentiel membranaire) et en phase 3 (survenant au cours de la phase 3 de repolarisation ; voir Fig. 3-4). Les mécanismes ioniques des EADs de phase 2 et de phase 3 et les montées des potentiels d’action qu’ils suscitent peuvent différer.1 Aux tensions membranaires dépolarisées de la phase 2, les canaux Na+ sont inactivés; par conséquent, le courant d’échangeur iCal et Na+-Ca2+ sont les principaux courants potentiellement responsables des EADs. L’activation et l’inactivation en régime permanent de tension des canaux Ca2+ de type L sont sigmoïdales, avec une plage d’activation de -40 à +10 mV (avec un potentiel de demi-activation proche de -15 mV) et un potentiel de demi-inactivation proche de -35 mV. Cependant, un soulagement de l’inactivation pour des tensions positives à 0 mV conduit à une courbe de tension en forme de U pour l’inactivation en régime permanent. Le chevauchement des relations d’inactivation et d’activation dépendantes de la tension à l’état stationnaire définit un courant de « fenêtre » près du plateau de potentiel d’action, à l’intérieur duquel des transitions des états fermé et ouvert peuvent se produire. Lorsque le potentiel d’action se repolarise dans la région de la fenêtre, iCal augmente et peut potentiellement être suffisant pour inverser la repolarisation, générant ainsi la course ascendante EAD (Fig. 3-7).23
L’échangeur cardiaque Na+-Ca2+ échange trois ions Na+ contre un ion Ca2+ ; la direction dépend des concentrations en Na+ et Ca2+ des deux côtés de la membrane et de la différence de potentiel transmembranaire. En fonctionnement en mode direct, cet échangeur génère un afflux net de Na+, résistant ainsi à la repolarisation. L’augmentation de la fenêtre iCal augmente encore l’échangeur Na +-Ca2+, facilitant ainsi éventuellement la formation d’EAD et augmentant la probabilité d’un potentiel d’action déclenché par EAD.23
Les EAD survenant tard dans la repolarisation se développent à des potentiels membranaires plus négatifs que -60 mV dans les cellules auriculaires, ventriculaires ou de Purkinje qui ont des potentiels de repos normaux. Normalement, un courant de membrane net vers l’extérieur déplace progressivement le potentiel de membrane dans une direction négative lors de la repolarisation en phase 3 du potentiel d’action. Malgré moins de données, il a été suggéré que le courant traversant l’échangeur Na +-Ca2+ et éventuellement l’INa puissent participer à l’activation des EADs de phase 3. Néanmoins, ce concept a été remis en question par une étude suggérant que les EADs de phase 2 semblent être responsables de l’induction des EADs de phase 3 par des interactions électrotoniques et qu’un gradient de tension important lié à une repolarisation hétérogène est essentiel pour les EADs de phase 3.23,24
Les remontées des potentiels d’action provoqués par les EAD de phase 2 et de phase 3 diffèrent également.1 Les remontées de potentiel d’action déclenchées par EAD de phase 2 sont exclusivement médiées par des courants Ca2+. Même lorsque ces potentiels d’action déclenchés ne se propagent pas, ils peuvent considérablement exagérer l’hétérogénéité de l’évolution temporelle de la repolarisation du potentiel d’action (un substrat clé pour la rentrée), car les EAD se produisent plus facilement dans certaines régions (par exemple, fibres de Purkinje, myocarde ventriculaire gauche moyen, épicarde du tractus de sortie ventriculaire droit) que d’autres (par exemple, épicarde ventriculaire gauche, endocarde). Les potentiels d’action déclenchés par les EAD de phase 3 proviennent de tensions membranaires plus négatives. Par conséquent, les remontées peuvent être causées par des courants Na+ et Ca2+ et sont plus susceptibles de se propager.
Dans certaines conditions, lorsqu’un EAD est suffisamment important, la diminution du potentiel membranaire entraîne une augmentation du courant net vers l’intérieur (dépolarisant), et une deuxième course ascendante ou un potentiel d’action est déclenché avant la repolarisation complète du premier. Le potentiel d’action déclenché peut également être suivi d’autres potentiels d’action, tous se produisant au faible niveau de potentiel membranaire caractéristique du plateau ou au niveau de potentiel membranaire supérieur de la phase 3 ultérieure (Fig. 3-8). L’activité rythmique soutenue peut se poursuivre pendant un nombre variable d’impulsions et se termine lorsque la repolarisation du potentiel d’action initiatrice ramène le potentiel membranaire à un niveau élevé. Au fur et à mesure de la repolarisation, la vitesse du rythme déclenché ralentit car elle dépend du niveau de potentiel membranaire. Parfois, la repolarisation au niveau élevé de potentiel membranaire peut ne pas se produire, et le potentiel membranaire peut rester au niveau du plateau ou à un niveau intermédiaire entre le niveau du plateau et le potentiel de repos. L’activité rythmique soutenue peut alors se poursuivre au niveau réduit du potentiel membranaire et suppose les caractéristiques d’une automaticité anormale. Cependant, contrairement aux rythmes automatiques, sans le potentiel d’action initiateur, il ne peut y avoir de potentiels d’action déclenchés.
La capacité des potentiels d’action déclenchés à se propager est liée au niveau de potentiel membranaire auquel le potentiel d’action déclenché se produit. Plus le potentiel membranaire est négatif, plus il y a de canaux Na + disponibles pour l’activation, plus l’afflux de Na + dans la cellule pendant la phase 0 est important et plus la vitesse de conduction est élevée. Aux potentiels membranaires plus positifs du plateau (phase 2) et au début de la phase 3, la plupart des canaux Na+ sont encore inactivés, et les potentiels d’action déclenchés ont très probablement des remontées causées par l’iCal interne. Par conséquent, ces potentiels d’action déclenchés ont des montées lentes et sont moins capables de se propager. Une dispersion accrue de la repolarisation facilite la capacité des EADs de phase 2 à déclencher des réponses ventriculaires propagées.24
Une condition fondamentale qui sous-tend le développement d’EADs est l’allongement du potentiel d’action, qui se manifeste sur l’ECG de surface par un allongement de l’intervalle QT. L’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, la bradycardie et les médicaments peuvent prédisposer à la formation d’EADs, invariablement dans le contexte de la prolongation de la durée potentielle d’action; les médicaments sont la cause la plus fréquente. Les antiarythmiques de classe IA et III prolongent la durée du potentiel d’action et l’intervalle QT, effets destinés à être thérapeutiques mais provoquant fréquemment une proarythmie. Les médicaments non cardiaques tels que certaines phénothiazines, certains antihistaminiques non anesthésiques et certains antibiotiques peuvent également prolonger la durée potentielle d’action et prédisposer aux arythmies déclenchées par la DAE, en particulier lorsqu’il y a hypokaliémie, bradycardie ou les deux. La diminution de la concentration extracellulaire de K+ diminue paradoxalement une partie de l’IK membranaire (en particulier l’IKr) dans le myocyte ventriculaire. Cette découverte explique pourquoi l’hypokaliémie provoque un allongement du potentiel d’action et des DAE. L’activité déclenchée par l’EAD est probablement à la base de l’initiation de la torsade de pointes polymorphe caractéristique, observée chez les patients présentant des formes congénitales et acquises du syndrome du QT long (voir chapitre 31). Bien que la genèse des arythmies ventriculaires chez ces patients soit encore incertaine, une dispersion transmurale marquée de la repolarisation peut créer une fenêtre vulnérable pour le développement de la rentrée. Les EAD provenant de ces régions peuvent sous-tendre les complexes prématurés qui initient ou perpétuent la tachycardie.1 Les cardiopathies structurelles telles que l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques peuvent également retarder la repolarisation ventriculaire — ce qu’on appelle le remodelage électrique – et prédisposer aux arythmies liées à des anomalies de la repolarisation. Les anomalies de repolarisation dans l’hypertrophie et l’échec sont souvent amplifiées par un traitement médicamenteux concomitant ou des perturbations électrolytiques.
Les EAD sont opposés aux ouvre-canaux K + dépendants de l’ATP (IKATP) (pinacidil, cromakalim, rimakalim et nicorandil), au magnésium, au blocage alpha-adrénergique, à la tétrodotoxine, à la nitrendipine et aux médicaments antiarythmiques qui raccourcissent le potentiel d’action (par exemple, lidocaïne et mexilétine). La stimulation alpha-adrénergique peut exacerber les EADs.
On pensait traditionnellement que contrairement aux DAD, les EAD ne dépendent pas d’une augmentation du Ca2 + intracellulaire; au contraire, la prolongation du potentiel d’action et la réactivation des courants dépolarisants sont fondamentales pour leur production. Des preuves expérimentales plus récentes ont suggéré une interrelation auparavant non appréciée entre la charge intracellulaire de Ca2 + et l’EADs. Les niveaux de Ca2+ cytosolique peuvent augmenter lorsque les potentiels d’action sont prolongés. Cette situation, à son tour, semble améliorer l’iCal (éventuellement via l’activation de la Ca2 +-calmoduline kinase), prolongeant ainsi davantage la durée du potentiel d’action et fournissant le courant entrant entraînant l’EADs. La charge intracellulaire de Ca2 + par l’allongement du potentiel d’action peut également augmenter la probabilité de papas. L’interrelation entre le Ca2+ intracellulaire, les DAD et les EAD peut expliquer la susceptibilité des cœurs chargés de Ca2+ (par exemple, dans l’ischémie ou l’insuffisance cardiaque congestive) à développer des arythmies, en particulier lors de l’exposition à des médicaments prolongeant le potentiel d’action.