Recherche translationnelle

6.1 Introduction

La définition exacte de la recherche translationnelle fait encore l’objet de débats. Si nous devions demander à 10 chercheurs de définir le concept, nous obtiendrions probablement 10 définitions différentes. Un article intitulé « The Meaning of Translational Research and Why It Matters », par S.H. Woolf, définit la recherche translationnelle dans le domaine des sciences médicales, comme l’entreprise « du banc au chevet du patient » d’exploiter les connaissances des sciences fondamentales pour produire de nouveaux médicaments, dispositifs et options de traitement pour les patients. En tant que discipline de recherche relativement nouvelle, la recherche translationnelle comprend des aspects de la science fondamentale et de la recherche clinique, nécessitant des compétences et des ressources qui ne sont pas facilement disponibles dans un laboratoire de base ou en milieu clinique. C’est pour ces raisons que la recherche translationnelle est plus efficace dans les départements universitaires spécialisés ou dans les centres de recherche dédiés. La recherche translationnelle comprend deux domaines de la traduction. L’un est le processus d’application des découvertes générées lors de la recherche en laboratoire, et dans les études précliniques, au développement d’essais et d’études chez l’homme. Le deuxième domaine concerne la recherche visant à améliorer l’adoption des meilleures pratiques en matière de santé publique. La recherche translationnelle est caractérisée par des étapes (T1 à T4): T1, traduction vers l’homme; T2, traduction vers les patients; T3, traduction vers la pratique; T4, traduction vers la santé de la population.

La recherche fondamentale, différente de la recherche translationnelle, est l’étude systématique orientée vers une meilleure connaissance des aspects fondamentaux des phénomènes et est réalisée au-delà des implications pratiques. Son objectif est d’améliorer notre compréhension de la nature et de ses lois. Les critiques de la recherche translationnelle citent des exemples de remèdes médicaux importants apparus comme des découvertes fortuites dans le courant dominant de la recherche fondamentale, tels que la pénicilline et les benzodiazépines. Par conséquent, la recherche fondamentale passe avant tout par l’amélioration de notre compréhension des faits biologiques fondamentaux (p. ex., la fonction et la structure de l’ADN), jetant les bases du développement de la recherche médicale appliquée, qui peut ou non conduire à la découverte de nouveaux remèdes. Parmi les exemples d’échec de la recherche translationnelle dans l’industrie pharmaceutique, citons l’échec des thérapies anti-aß dans la maladie d’Alzheimer. D’autres problèmes découlent de l’irreproductibilité généralisée que l’on pense exister dans la littérature de recherche translationnelle.

Même avec ces réserves à l’esprit, l’importance de la médecine translationnelle dans le traitement du cancer est réelle et son succès dans le développement de thérapies ciblées pour certains types de tumeurs est indéniable. Parmi les troubles mendéliens, la première application de cette approche a été la phénylcétonurie (PCU), une erreur innée autosomique récessive du métabolisme due à un déficit en phénylalanine hydroxylase (HAP), provoquant une hyperphénylalaninémie et ses conséquences cliniques. Le traitement principal actuel de la PCU est la limitation de l’apport en protéines alimentaires, qui à long terme peut être associée à une mauvaise observance et à d’autres problèmes de santé dus à la malnutrition. La seule thérapie alternative actuellement approuvée et efficace chez environ 30% des patients atteints de PCU est la supplémentation en tétrahydrobioptérine (BH4), le cofacteur de l’HTAP. Il est encore nécessaire d’évaluer la tolérance réelle à la phénylalanine chez les patients atteints de PCU pour améliorer la qualité de vie, améliorer l’état nutritionnel, éviter les régimes alimentaires inutilement restreints et interpréter les effets des nouveaux traitements (pour une revue, voir Réf. ). Mais personne ne peut nier que l’histoire du traitement de la PCU est une histoire réussie.

Pour compliquer ce scénario, il faut aussi tenir compte de la complexité des mécanismes d’expression des gènes, largement réalisés par des modifications épigénétiques. Bien que la séquence unique des quatre nucléotides du code génétique soit le modèle qui distingue une personne d’une autre, l’information épigénétique peut être vue comme des annotations effaçables tracées au crayon entre les lignes de la séquence d’ADN, et permettant de distinguer un type cellulaire d’un autre pendant les différentes étapes de l’embryogenèse et de la différenciation. Le premier article indiquant le rôle de la méconnaissance épigénétique (c’est-à-dire la méthylation aberrante de l’ADN) au cours du développement et de la progression de la tumeur a été publié il y a plus de 30 ans. Alors que le rôle de l’épigénétique dans le cancer est maintenant bien établi, menant à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant les altérations épigénétiques, son implication dans la déficience intellectuelle (ID) est moins bien définie, à quelques exceptions notables. Un exemple est le syndrome de Rett (RTT), dans lequel une perturbation de la protéine MECP2 provoque un trouble neurologique grave avec des caractéristiques de l’autisme. Il a été récemment démontré que MECP2 réprime l’expression des gènes en se liant aux sites de CA méthylés dans les gènes longs, et que dans les neurones dépourvus de MECP2, la diminution de l’expression des gènes longs atténue les déficits cellulaires associés à la RTT. Ces résultats suggèrent que des mutations dans MECP2 peuvent provoquer un dysfonctionnement neurologique en perturbant spécifiquement l’expression génique longue dans le cerveau.

À ce jour, il y a 14 719 publications citées dans Pubmed, dont 4 867 sont des revues, pour la recherche « Épigénétique », alors que seulement 119, dont 58 sont des revues, sont citées pour la recherche « Épigénétique et déficience intellectuelle. » Aucun de ces derniers articles n’a plus de 10 ans, démontrant que l’intérêt pour le rôle de l’épigénétique dans la pathogenèse de l’ID n’en est encore qu’à ses balbutiements, mais qu’il augmente, grâce aussi à l’introduction de nouvelles technologies à haut débit (NGS, etc.), dont certaines sont spécifiquement destinées à l’étude des modifications épigénétiques (méthylome, puce sur puce, etc.). Chez un pourcentage important de patients atteints de maladies congénitales, aucune mutation causale de l’ADN n’a été trouvée, suggérant que d’autres mécanismes pourraient jouer un rôle important dans leur étiologie. Les altérations de l’empreinte épigénétique « native » sont susceptibles de représenter un tel mécanisme. Il a déjà été démontré que l’épigénétique, c’est-à-dire les changements héréditaires superposés à la séquence nucléotidique, joue un rôle clé dans le développement embryonnaire, l’inactivation de l’X et la différenciation cellulaire chez les mammifères. Il existe, par exemple, des preuves croissantes d’une contribution de l’épigénétique à la formation de la mémoire et à la cognition, suggérant un rôle dans l’étiologie de la déficience mentale. Une perturbation du profil épigénétique due à des altérations directes au niveau de régions génomiques spécifiques, ou une défaillance de la machinerie épigénétique due à un dysfonctionnement de l’un de ses composants, a été démontrée dans des dérangements cognitifs dans un certain nombre de troubles neurologiques. Il est donc tentant de spéculer que le déficit cognitif chez un pourcentage important de patients présentant une ID inexpliquée résulte de modifications épigénétiques. De plus, un certain nombre de troubles de la machinerie épigénétique sont des troubles mendéliens où il y a perturbation des différents composants de la machinerie épigénétique (rédacteurs, effaceurs, lecteurs et remodeleurs) et devraient donc avoir des conséquences épigénétiques étendues en aval. Dans ces cas, le dysfonctionnement neurologique et, en particulier, l’ID semble être un phénotype commun, en association avec d’autres caractéristiques typiques de chaque trouble. La spécificité de certaines de ces caractéristiques soulève la question de savoir si des types cellulaires spécifiques sont particulièrement sensibles à la perte de régulation épigénétique. La plupart de ces troubles démontrent une sensibilité posologique, car la perte d’un seul allèle semble suffisante pour provoquer les phénotypes observés. Bien que la séquence pathogène soit inconnue dans la plupart des cas, il existe plusieurs exemples où l’expression perturbée des gènes cibles en aval représente une partie substantielle du phénotype. Fait intéressant, dans deux de ces troubles, le syndrome de Rubinstein-Taybi et le syndrome de Kabuki, le sauvetage postnatal des marqueurs du dysfonctionnement neurologique par des inhibiteurs de l’histone désacétylase suggère que, dans certains cas, la déficience intellectuelle peut être traitée.

Nous concentrerons notre attention sur le syndrome de l’X fragile en tant que condition paradigmatique où les mécanismes épigénétiques induisent le silençage génique et où une connaissance détaillée de ces mécanismes peut conduire à la découverte de cibles moléculaires pour de nouveaux médicaments spécifiques.