Savaysa

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

L’Edoxaban est un inhibiteur sélectif de la FXa. Il ne nécessite pas d’antithrombine III pour l’activité antithrombotique. L’edoxaban inhibe la FXa libre et l’activité de la prothrombinase et inhibe l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. L’inhibition de la FXa dans la cascade de coagulation réduit la génération de thrombine et réduit la formation de thrombus.

Pharmacodynamique

En raison de l’inhibition de la FXa, l’edoxaban prolonge les tests de temps de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT). Les changements observés dans le PT, l’INR et l’aPTT à la dose thérapeutique attendue sont cependant faibles, soumis à un degré élevé de variabilité et ne sont pas utiles pour surveiller l’effet anticoagulant de l’edoxaban. Après administration orale, des effets pharmacodynamiques de pointe sont observés dans les 1 à 2 heures, qui correspondent aux concentrations maximales d’edoxaban (Cmax).

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude approfondie de l’intervalle QT chez des hommes et des femmes en bonne santé âgés de 19 à 45 ans, aucun allongement de l’intervalle QTc n’a été observé avec l’edoxaban (90 mg et 180 mg).

Effet des PCCs Sur la Pharmacodynamique de SAVAYSA

Il n’y a pas d’évaluation systématique de l’inversion des saignements par les produits à concentré de complexe de prothrombine à 4 facteurs (PCC) chez les patients ayant reçu SAVAYSA.

Les effets de la PCC (50 UI/kg) sur la pharmacodynamique de l’edoxaban ont été étudiés chez des sujets sains à la suite d’une biopsie par perforation. Après l’administration d’une dose unique d’edoxaban, le potentiel de thrombine endogène (ETP) est revenu aux niveaux de base pré-edoxaban en 0,5 heure après l’initiation d’une perfusion de 15 minutes de 50 UI / kg de PCC, contre plus de 24 heures avec le placebo. Les niveaux moyens d’ETP ont continué d’augmenter et ont dépassé les valeurs de référence pré-edoxaban, atteignant des élévations maximales (~ 40% par rapport aux niveaux pré-edoxaban) 22 heures après le début de la dose de PCC, ce qui était la dernière observation d’ETP. La pertinence clinique de cette augmentation de l’ETP est inconnue.

Interactions pharmacodynamiques

Aspirine

L’administration concomitante d’aspirine (100 mg ou 325 mg) et d’edoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à celui observé avec l’un ou l’autre médicament seul.

AINS (Naproxène)

L’administration concomitante de naproxène (500 mg) et d’edoxaban a augmenté le temps de saignement par rapport à celui observé avec l’un ou l’autre médicament seul.

Pharmacocinétique

L’Edoxaban présente une pharmacocinétique approximativement proportionnelle à la dose pour des doses de 15 à 150 mg et de 60 à 120 mg après des doses uniques et répétées, respectivement, chez des sujets sains.

Absorption

Après administration orale, des concentrations plasmatiques maximales d’edoxaban sont observées dans les 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue est de 62%. Les aliments n’affectent pas l’exposition systémique totale à l’edoxaban. SAVAYSA a été administré avec ou sans nourriture dans les essais ENGAGE AF-TIMI 48 et Hokusai VTE.

L’administration d’un comprimé de 60 mg broyé, mélangé à de la compote de pommes ou en suspension dans de l’eau et administré par sonde nasogastrique, a montré une exposition similaire à celle d’un comprimé intact.

Distribution

La disposition est biphasique. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est de 107 (19,9) L. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 55%. Il n’y a pas d’accumulation cliniquement significative d’edoxaban (rapport d’accumulation de 1,14) avec une administration unique par jour.

Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 3 jours.

Métabolisme

L’edoxaban inchangé est la forme prédominante dans le plasma. Il y a un métabolisme minimal via l’hydrolyse (médiée par la carboxylestérase 1), la conjugaison et l’oxydation par le CYP3A4.

Le métabolite prédominant M-4, formé par hydrolyse, est spécifique à l’homme et actif et atteint moins de 10% de l’exposition du composé parent chez les sujets sains. L’exposition aux autres métabolites est inférieure à 5% de l’exposition à l’edoxaban.

Élimination

L’edoxaban est éliminé principalement sous forme inchangée dans l’urine. La clairance rénale (11 L/heure) représente environ 50% de la clairance totale de l’edoxaban (22 L/heure). Le métabolisme et l’excrétion biliaire / intestinale expliquent la clairance restante. La demi-vie terminale d’élimination de l’edoxaban après administration orale est de 10 à 14 heures.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique dédiée, les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (classés comme Child-Pugh A ou Child-Pugh B) ont présenté des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires à celles de leur groupe témoin sain correspondant. Il n’y a pas d’expérience clinique avec l’edoxaban chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Dans une étude pharmacocinétique dédiée, l’exposition systémique totale à l’edoxaban chez les sujets atteints de ClCR > 50 à < 80 mL/min, de ClCR 30 à 50 mL/min, de ClCR < 30 mL/min, ou subissant une dialyse péritonéale, a été augmentée de 32 %, 74 %, 72 % et 93 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une ClCR ≥ 80 mL/ min.

Hémodialyse

Une séance d’hémodialyse de 4 heures a réduit l’exposition totale à l’edoxaban de moins de 7 %.

Âge

Dans une analyse pharmacocinétique de population, après prise en compte de la fonction rénale et du poids corporel, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif supplémentaire sur la pharmacocinétique de l’edoxaban.

Poids

Dans une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition totale chez les patients présentant un poids corporel médian faible (55 kg) a été augmentée de 13 % par rapport aux patients présentant un poids corporel médian élevé (84 kg).

Sexe

Dans une analyse pharmacocinétique de population, après prise en compte du poids corporel, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif supplémentaire sur la pharmacocinétique de l’edoxaban.

Race

Dans une analyse pharmacocinétique de population, les expositions à l’edoxaban chez les patients asiatiques et les patients non asiatiques étaient similaires.

Interactions médicamenteuses

Études In vitro sur les Interactions médicamenteuses

Les études in vitro indiquent que l’edoxaban n’inhibe pas les principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4) et n’induit pas le CYP1A2, le CYP3A4 ou le transporteur P-gp ( MDR1). Les données in vitro indiquent également que l’edoxaban n’inhibe pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes : P-gp, les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3; les transporteurs de cations organiques OCT1 ou OCT2; ou les polypeptides transporteurs d’ions organiques OATP1B1 ou OATP1B3. L’edoxaban est un substrat du transporteur P-gp.

Impact d’Autres Médicaments Sur le SAVAYSA

L’effet de l’amiodarone, de la cyclosporine, de la dronédarone, de l’érythromycine, du kétoconazole, de la quinidine, du vérapamil et de la rifampine co-administrés sur l’exposition à l’edoxaban est illustré à la figure 12.1.

Figure 12.1 : Résumé des résultats de l’Étude sur les interactions médicamenteuses

Impact de l’Edoxaban Sur d’autres médicaments

L’Edoxaban a augmenté la Cmax de la digoxine administrée de manière concomitante de 28%; cependant, l’AUC n’a pas été affectée. L’edoxaban n’a eu aucun effet sur la Cmax et l’ASC de la quinidine.

L’edoxaban a diminué la Cmax et l’ASC du vérapamil administré de manière concomitante de 14 % et 16 %, respectivement.

Études cliniques

Fibrillation auriculaire non valvulaire

L’étude ENGAGE AF-TIMI 48

L’étude ENGAGE AF-TIMI 48 (NCT00781391) était une étude multinationale, en double aveugle et sans infériorité comparant l’efficacité et l’innocuité de deux bras de traitement SAVAYSA (60 mg et 30 mg) à warfarine (titrée INR 2.0 à 3.0) en réduisant le risque d’accident vasculaire cérébral et d’événements emboliques systémiques chez les patients atteints de NVAF. La marge de non-infériorité (degré d’infériorité de SAVAYSA par rapport à la warfarine à exclure) a été fixée à 38%, reflétant l’effet substantiel de la warfarine sur la réduction des AVC. L’analyse primaire comprenait à la fois des accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Pour participer à l’étude, les patients devaient présenter un ou plusieurs des facteurs de risque supplémentaires d’AVC suivants:

• un accident vasculaire cérébral antérieur (ischémique ou de type inconnu), un accident ischémique transitoire (AIT) ou une embolie systémique non liée au SNC, ou
• 2 facteurs de risque ou plus parmi les suivants:
  • âge ≥ 75 ans,
  • hypertension,
  • insuffisance cardiaque, ou
  • diabète sucré

Au total, 21 105 patients ont été randomisés et suivis pendant une médiane de 2,8 ans et traités pendant une médiane de 2,5 ans. Les patients traités par SAVAYSA ont vu leur dose réduite de moitié (60 mg réduits de moitié à 30 mg ou 30 mg réduits de moitié à 15 mg) si un ou plusieurs des facteurs cliniques suivants étaient présents : ClCR ≤ 50 mL/min, faible poids corporel (≤ 60 kg) ou utilisation concomitante d’inhibiteurs spécifiques de la Gp-P (vérapamil, quinidine, dronédarone). Les patients sous traitement antirétroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) ainsi que la cyclosporine ont été exclus de l’étude. Environ 25% des patients de tous les groupes de traitement ont reçu une dose réduite à l’inclusion, et 7% supplémentaires ont été réduits au cours de l’étude. La raison la plus fréquente de réduction de la dose était une ClCR ≤ 50 mL/min à la randomisation (19 % des patients).

Les patients étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et de base. Les pourcentages de patients âgés de ≥ 75 ans et ≥ 80 ans étaient respectivement d’environ 40% et 17 %. La majorité des patients étaient de race blanche (81%) et de sexe masculin (62%). Environ 40 % des patients n’avaient pas pris d’antagoniste de la vitamine K (VKA) (c’est-à-dire n’avaient jamais pris d’VKA ou n’avaient pas pris d’VKA depuis plus de 2 mois).

Le poids corporel moyen du patient était de 84 kg (185 lb) et 10% des patients avaient un poids corporel ≤ 60 kg. Les maladies concomitantes des patients dans cette étude comprenaient l’hypertension (94%), l’insuffisance cardiaque congestive (58%) et un accident vasculaire cérébral antérieur ou un accident ischémique transitoire (28%). À l’inclusion, environ 30% des patients prenaient de l’aspirine et environ 2% des patients prenaient une thiénopyridine.

Les patients randomisés dans le bras warfarine ont atteint un TTR moyen (temps dans la plage thérapeutique, INR 2,0 à 3,0) de 65% au cours de l’étude.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survenue d’un premier accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) ou d’un événement embolique systémique (VOIR) survenu pendant le traitement ou dans les 3 jours suivant la dernière dose prise. Dans les résultats globaux de l’étude, présentés dans le tableau 14.1, les deux bras de traitement de SAVAYSA n’étaient pas inférieurs à la warfarine pour le critère d’efficacité principal de l’AVC ou de la SEE. Cependant, le bras de traitement à 30 mg (dose réduite de 15 mg) était numériquement moins efficace que la warfarine pour le critère d’évaluation principal et était également nettement inférieur à la réduction du taux d’AVC ischémique. Sur la base de l’analyse de supériorité planifiée (ITT, qui nécessitait p < 0,01 pour réussir), la supériorité statistique du bras de traitement à 60 mg (dose réduite de 30 mg) par rapport à la warfarine n’a pas été établie dans la population totale de l’étude, mais il y avait une tendance favorable.

Tableau 14.1: Accidents vasculaires cérébraux et Événements emboliques systémiques dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, sur le Traitementa)

Événements	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/ an) c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/an) c	Warfarine (N = 7012) n (%/an) c	SAVAYSA 30 mg vs warfarine HR (IC) d valeur p	SAVAYSA 60 mg vs warfarine HR (IC) d valeur p
Premier coup ou VOIR	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) d = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = Rapport de risque par rapport à la Warfarine, IC = Intervalle de confiance, n = nombre d’événements, mITT = Intention modifiée de traiter, N = nombre de patients dans la population mITT, VOIR = Événement embolique systémique, année = année. a Comprend les événements survenus au cours du traitement ou dans les 3 jours suivant l’arrêt du traitement de l’étude b Comprend les patients dont la dose est réduite à 15 mg pour le groupe de traitement à 30 mg et à 30 mg pour le groupe de traitement à 60 mg c Le taux d’événements (%/an) est calculé en tant que nombre d’événements/ année d’exposition du sujet. d IC à 97,5% pour le critère principal du premier AVC ou SEE. IC à 95 % en cas d’AVC Ischémique, d’AVC hémorragique ou d’Embolie systémique

La figure 14.1 est un graphique du temps écoulé entre la randomisation et l’apparition du premier critère d’évaluation primaire chez tous les patients randomisés à 60 mg de SAVAYSA ou de warfarine.

Figure 14.1: Estimations du taux d’événements cumulatifs de Kaplan-Meier pour le critère d’évaluation principal (première occurrence d’accident vasculaire cérébral ou SEE) (mITT*)

Le taux d’incidence du critère d’évaluation principal de l’AVC ou de la SEE chez les patients (N = 1776) traités par la dose réduite de 30 mg de SAVAYSA en raison d’un taux de ClCR ≤ 50 mL/min, d’un faible poids corporel ≤ 60 kg ou de l’utilisation concomitante d’un médicament inhibiteur de la GP-P, était de 1,79 % par an. Les patients présentant l’une de ces caractéristiques qui ont été randomisés pour recevoir de la warfarine avaient un taux d’incidence du critère d’évaluation principal de 2,21 % par an.

Chez tous les patients randomisés au cours de la période globale de l’étude, les taux de mortalité CV avec SAVAYSA et warfarine étaient de 2,74% par an contre 3,17% par an, respectivement.

Les résultats de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 pour le critère principal d’efficacité pour la plupart des principaux sous-groupes sont présentés à la figure 14.2.

Figure 14.2: Étude ENGAGE AF-TIMI 48: Critère d’évaluation principal de l’efficacité par Sous-Groupes (Ensemble d’analyses ITT)

Remarque: La figure ci-dessus présente les effets dans divers sous-groupes qui sont tous des caractéristiques de base et dont la plupart ont été pré-spécifiées. Les limites de confiance de 95 % qui sont indiquées ne tiennent pas compte du nombre de comparaisons effectuées et ne reflètent pas non plus l’effet d’un facteur particulier après ajustement pour tous les autres facteurs. L’homogénéité ou l’hétérogénéité apparente entre les groupes ne doit pas être surinterprétée.

Les résultats de l’étude ENGAGE AF-TIMI 48 montrent une forte relation entre les taux sanguins d’edoxaban et son efficacité dans la réduction du taux d’AVC ischémique. Il y a eu une augmentation de 64% du taux d’AVC ischémique chez les patients du groupe de traitement à 30 mg (y compris les patients dont la dose a été réduite à 15 mg) par rapport au groupe de traitement à 60 mg (y compris les patients dont la dose a été réduite à 30 mg). Environ la moitié de la dose de SAVAYSA est éliminée par le rein, et les taux sanguins d’edoxaban sont plus faibles chez les patients ayant une meilleure fonction rénale, avec en moyenne environ 30% de moins chez les patients présentant une ClCR de > 80 mL / min, et 40% de moins chez les patients présentant une ClCR de > 95 mL / min par rapport aux patients présentant une ClCR de > 50 à ≤80 mL / min. Compte tenu de la relation claire entre la dose et les taux sanguins et l’efficacité dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, on pouvait s’attendre à ce que les patients présentant une meilleure fonction rénale montrent un effet plus faible de SAVAYSA par rapport à la warfarine que les patients présentant une fonction rénale légèrement altérée, ce qui a en fait été observé.

Le tableau 14.2 présente les résultats pour le critère d’efficacité principal de l’étude du premier AVC ou de l’EES ainsi que les effets sur les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques dans les sous-groupes CrCL de pré-randomisation pour SAVAYSA 60 mg (dont 30 mg à dose réduite) et la warfarine. Il y a eu une diminution du taux d’AVC ischémique avec SAVAYSA 60 mg par rapport à la warfarine chez les patients présentant une ClCR > 50 à ≤ 80 mL/min. Chez les patients atteints de ClCR > 80 à ≤ 95 mL / min, les résultats de l’AVC ischémique favorisent légèrement la warfarine avec un intervalle de confiance qui dépasse 1,0. Le taux d’AVC ischémique était plus élevé que celui de la warfarine chez les patients présentant une ClCR > 95 mL/min. Les données pharmacocinétiques indiquent que les patients présentant une ClCR > 95 mL/min présentaient des taux plasmatiques d’edoxaban plus faibles, ainsi qu’un taux de saignement plus faible par rapport à la warfarine que les patients présentant une ClCR ≤ 95 mL/min. Par conséquent, SAVAYSA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ClCR > 95 mL/min.

Chez les patients présentant une ClCR ≤ 95 mL/min, le bras de traitement SAVAYSA à 60 mg (dose réduite de 30 mg) a réduit le risque d’accident vasculaire cérébral ou de SEE par rapport à la warfarine.

Dans la population indiquée (ClCR ≤ 95 mL / min), au cours de la période d’étude globale, les taux de mortalité CV avec SAVAYSA et warfarine étaient respectivement de 2,95% par an contre 3,59 % par an.

Tableau 14.2: Critère d’évaluation principal, l’AVC ischémique et hémorragique se traduit en fonction de la Clairance initiale de la Créatinine (Population de Mitaines, en cours de traitement)

TYPE D’AVC Fonction rénale Sous-groupe Asa	Bras de traitement	n (N)	Taux d’événements (% / an)	SAVAYSA 60 mg par rapport à la Warfarine HR (IC à 95%)
CRITÈRE D’ÉVALUATION PRINCIPAL (TRAIT/ VOIR)
≤ 95 ( Population indiquée)	Warfarine	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarine	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 taux ≤ 80	Warfarine	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 taux ≤ 95	Warfarine	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarine	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
AVC ISCHÉMIQUE
≤ 95 ( Population indiquée)	Warfarine	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarine	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 à ≤ 80	Warfarine	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 à ≤ 95	Warfarine	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarine	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
AVC HÉMORRAGIQUE
≤95 ( Population indiquée)	Warfarine	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤ 50b	Warfarine	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 à ≤ 80	Warfarine	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 à ≤95	Warfarine	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarine	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
Abréviations: HR = Rapport de risque par rapport à la Warfarine, IC = Intervalle de confiance, n = nombre d’événements, mITT = Intention modifiée de traiter, N = nombre de patients dans la population mITT, année = année. * Voir AVERTISSEMENT ENCADRÉ a Les sous-groupes de la fonction rénale sont basés sur une clairance estimée de la créatinine en mL/min calculée à l’aide de la formule de Cockcroft-Gault. b 83 % des patients présentant une ClCR pré-randomisation ≤ 50 mL/min dans le groupe SAVAYSA à 60 mg ont reçu une dose réduite et ont donc reçu SAVAYSA 30 mg par jour. Tous les patients du groupe warfarine présentant une ClCR ≤ 50 mL / min ont été traités de la même manière que ceux présentant des taux plus élevés de ClCR.

Transition vers d’autres Anticoagulants Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48

Dans l’étude ENGAGE AF-TIMI 48, les schémas de transition du médicament à l’étude vers la warfarine en ouvert à la fin de l’étude ont été associés à des taux similaires d’AVC et d’embolie systémique dans les groupes SAVAYSA 60 mg et warfarine. Dans le groupe SAVAYSA à 60 mg, 7 (0,2%) des 4529 patients ont eu un accident vasculaire cérébral (AVC) ou une SEE, contre 7 (0,2%) des 4506 patients du bras warfarine.

Traitement de la Thrombose Veineuse Profonde et de l’Embolie Pulmonaire

L’étude Hokusai VTE

SAVAYSA pour le traitement des patients atteints de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) a été étudiée dans le cadre d’une étude multinationale en double aveugle (Hokusai VTE) (NCT00986154) qui a comparé l’efficacité et l’innocuité de SAVAYSA 60 mg par voie orale une fois par jour à la warfarine (titrée INR 2,0 à 3,0) chez les patients présentant une thromboembolie veineuse symptomatique aiguë (TEV) (TVP ou EP avec ou sans TVP). Tous les patients ont eu une TEV confirmée par une imagerie diagnostique appropriée au début et ont reçu un traitement initial à l’héparine avec de l’héparine de bas poids moléculaire (HMWH) ou de l’héparine non fractionnée pendant au moins 5 jours et jusqu’à ce que l’INR (simulacre ou réel) soit ≥ 2,0 sur deux mesures. Le traitement médicamenteux en aveugle dans le bras warfarine a été commencé en même temps que le traitement initial par héparine et dans le bras SAVAYSA après l’arrêt du traitement initial par héparine. Les patients randomisés en SAVAYSA ont reçu 30 mg une fois par jour s’ils répondaient à un ou plusieurs des critères suivants: CrCL 30 à 50 mL / min, poids corporel ≤ 60 kg, ou utilisation concomitante d’inhibiteurs spécifiques de la Gp-P (vérapamil et quinidine ou administration concomitante à court terme d’azithromycine, de clarithromycine, d’érythromycine, d’itraconazole par voie orale ou de kétoconazole par voie orale). Le schéma posologique de l’edoxaban devait être ramené à la dose régulière de 60 mg une fois par jour à tout moment où le sujet ne prenait pas le médicament concomitant à condition qu’aucun autre critère de réduction de la dose ne soit satisfait. Les autres inhibiteurs de la Gp-P n’étaient pas autorisés dans l’étude. Les patients sous traitement antirétroviral (ritonavir, nelfinavir, indinavir, saquinavir) ainsi que la cyclosporine ont été exclus de l’étude Hokusai VTE. L’utilisation concomitante de ces médicaments avec SAVAYSA n’a pas été étudiée chez les patients. La durée du traitement était de 3 mois à 12 mois, déterminée par l’investigateur en fonction des caractéristiques cliniques du patient. Les patients ont été exclus s’ils nécessitaient une thrombectomie, l’insertion d’un filtre caval, l’utilisation d’un agent fibrinolytique ou l’utilisation d’autres inhibiteurs de la Gp-P, présentaient une clairance de la créatinine < 30 mL / min, une maladie hépatique significative ou un saignement actif. Le principal résultat d’efficacité était la TEV symptomatique, définie comme le composite de la TVP récurrente, de la nouvelle EP symptomatique non fatale et de la EP fatale au cours de la période d’étude de 12 mois.

Au total, 8292 patients ont été randomisés pour recevoir SAVAYSA ou warfarine et ont été suivis pendant une durée moyenne de traitement de 252 jours pour SAVAYSA et 250 jours pour la warfarine. L’âge moyen était d’environ 56 ans. La population était composée à 57% d’hommes, à 70% de Caucasiens, à 21% d’Asiatiques et à environ 4% de Noirs. Le diagnostic présenté était une EP (avec ou sans TVP) chez 40,7% des patients et une TVP seulement chez 59,3% des patients. Au départ, 27.6 % des patients présentaient seulement des facteurs de risque temporaires (p. ex. traumatisme, chirurgie, immobilisation, œstrothérapie). Dans l’ensemble, 9,4% avaient des antécédents de cancer, 17,3% des patients avaient un âge ≥ 75 ans et / ou un poids corporel ≤ 50 kg et / ou une ClCR < 50 mL / min et 31,4% des patients avaient une NT-proBNP ≥ 500 pg / mL.

L’aspirine a été prise comme médicament antithrombotique concomitant au traitement par environ 9% des patients des deux groupes.

Dans le groupe warfarine, le TTR médian (temps dans la plage thérapeutique, INR 2,0 à 3,0) était de 65,6%.

Un total de 8240 patients (n = 4118 pour SAVAYSA et n = 4122 pour la warfarine) ont reçu le médicament à l’étude et ont été inclus dans la population d’intention de traitement modifiée (mITT). Il a été démontré que SAVAYSA n’était pas inférieur à la warfarine pour le critère d’évaluation principal de l’ETV récurrente (Tableau 14.3, figure 14.3).

Tableau 14.3 : Résultats du Critère d’évaluation de l’efficacité Composite Primaire dans le TEV de Hokusai (Période d’Étude Globale du mITT)

Critère d’évaluation primaire	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarine n/N (%)	SAVAYSA vs. Warfarine HR (IC À 95%)
Tous les patients présentant une VTEb récurrente symptomatique	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE avec ou sans TVP	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
PE fatale et la mort où PE ne peut être exclue	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
PE non mortel	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
TVP uniquement	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
Index PEc patients présentant une TEV récurrente symptomatique	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
Index patients atteints de DMPT présentant une TEV récurrente symptomatique	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
Abréviations: mITT = intention de traitement modifiée; HR = rapport de risque par rapport à la warfarine; IC = intervalle de confiance; N = nombre de patients dans la population mITT; n = nombre d’événements a Comprend les patients dont la dose est réduite à 30 mg. Parmi les 1452 (17.6 %) patients présentant un faible poids corporel (≤ 60 kg), une insuffisance rénale modérée (ClCR ≤ 50 mL/min) ou une utilisation concomitante d’inhibiteurs de la GP-P dans l’étude sur la TEV de Hokusai, 22 (3,0 %) des patients de SAVAYSA (30 mg une fois par jour, n = 733) et 30 (4,2 %) des patients de warfarine (n = 719) présentaient un événement TEV récurrent symptomatique b Critère d’efficacité principal : TEV récurrent symptomatique (c.-à-d., le critère d’évaluation composite de la TVP, de l’EP non fatale et de l’EP fatale) indice c PE se réfère aux patients dont le diagnostic présenté était une TVP (avec ou sans TVP concomitante) Indice d la TVP se réfère aux patients dont le diagnostic présenté était une TVP uniquement

Figure 14.3: Estimations du Taux d’événements cumulatifs de Kaplan-Meier pour les TEV récurrents Adjugés (analyse mITT sur le traitement)

L’étude sur le cancer Hokusai VTE

Dans l’étude sur le cancer Hokusai VTE (NCT02073682), 1050 patients ont été randomisés pour recevoir SAVAYSA 60 mg une fois par jour après au moins 5 jours de traitement par héparine de faible poids moléculaire ou daltéparine (200 UI / kg jour 1-30; 150 UI / kg jour 31 jusqu’à la fin du traitement). La durée du traitement était d’un minimum de 6 mois et jusqu’à 12 mois.

L’efficacité de SAVAYSA était basée sur le taux d’ETV récurrente (mITT) au cours de la période d’étude globale. SAVAYSA n’était pas inférieur à la daltéparine pour le taux d’ETV récurrente. Une TEV récurrente est survenue chez 7,9% (41/522) et 11,3% (59/524) des patients des groupes SAVAYSA et daltéparine, respectivement.