Syndromes progéroïdes
L’une des principales causes des syndromes progéroïdes est les mutations génétiques, qui entraînent des défauts dans les processus cellulaires qui réparent l’ADN. La théorie des dommages à l’ADN du vieillissement propose que le vieillissement est une conséquence de l’accumulation de dommages à l’ADN d’origine naturelle. Les dommages accumulés peuvent provenir des espèces réactives de l’oxygène (ROS), des réactions chimiques (par exemple avec des agents intercalants), des radiations, de la dépurination et de la désamination.
Des mutations dans trois classes de protéines de réparation de l’ADN, les hélicases de type protéine RecQ (RECQL), les protéines de réparation par excision nucléotidique (NER) et les protéines d’enveloppe nucléaire LMNA (lamines) ont été associées aux syndromes progéroïdes suivants:
- Syndrome de Werner (WS)
- Syndrome de Bloom (BS)
- Syndrome de Rothmund-Thomson (RTS)
- Syndrome de Cockayne (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichothiodystrophie (TTD)
PSEdit associé à RecQ
RecQ est une famille d’hélicases dépendantes de l’ATP conservées nécessaires à la réparation de l’ADN et à la prévention de la recombinaison délétère et de l’instabilité génomique. Les hélicases à ADN sont des enzymes qui se lient à l’ADN double brin et les séparent temporairement. Ce déroulement est nécessaire à la réplication du génome pendant la mitose, mais dans le contexte de la PS, c’est une étape nécessaire à la réparation de l’ADN endommagé. Ainsi, les hélicases à ADN, telles que RecQ, maintiennent l’intégrité d’une cellule, et les défauts de ces hélicases sont liés à une prédisposition accrue au cancer et au vieillissement des phénotypes. Ainsi, les personnes atteintes de PS associée à RecQ présentent un risque accru de développer un cancer, causé par une instabilité génomique et des taux de mutation accrus.
Il existe cinq gènes codant RecQ chez l’homme (RECQ1-5), et des défauts dans RECQL2 / WRN, RECQL3 / BLM et RECQL4 conduisent respectivement au syndrome de Werner (WS), au syndrome de Bloom (BS) et au syndrome de Rothmund–Thomson (RTS). Au niveau cellulaire, les cellules des individus affectés présentent des anomalies chromosomiques, une instabilité génomique et une sensibilité aux mutagènes.
Syndrome de Werner
Le syndrome de Werner (WS) est un trouble autosomique récessif rare. Il a un taux d’incidence mondial inférieur à 1 naissance vivante sur 100 000, bien que les incidences au Japon et en Sardaigne soient plus élevées, où il touche respectivement 1 sur 20 000 à 40 000 et 1 sur 50 000. En 2006, il y avait environ 1 300 cas signalés de SW dans le monde. Les personnes touchées grandissent et se développent normalement jusqu’à la puberté, lorsqu’elles ne subissent pas la poussée de croissance typique des adolescents. L’âge moyen du diagnostic est de vingt-quatre ans. L’âge médian et l’âge moyen du décès sont respectivement de 47-48 et 54 ans; la principale cause de décès est une maladie cardiovasculaire ou un cancer.
Les personnes atteintes peuvent présenter un retard de croissance, une petite taille, un grisonnement prématuré des cheveux, une perte de cheveux, des rides, des visages prématurément âgés, un nez à bec, une atrophie de la peau (dépérissement) avec des lésions de type sclérodermie, une perte de tissus adipeux, un dépôt anormal de graisse entraînant des jambes et des bras minces et de graves ulcérations autour du tendon d’Achille et des malléoles. D’autres signes incluent un changement de la voix, la rendant faible, rauque ou aigüe; atrophie des gonades, entraînant une fertilité réduite; cataractes bilatérales (opacification du cristallin); artériosclérose prématurée (épaississement et perte d’élasticité des artères); calcinose (dépôts de calcium dans les vaisseaux sanguins); athérosclérose (blocage des vaisseaux sanguins); diabète de type 2; perte de masse osseuse; télangiectasie; et tumeurs malignes. En fait, la prévalence de cancers rares, tels que les méningiomes, est augmentée chez les personnes atteintes du syndrome de Werner.
Environ 90% des personnes atteintes du syndrome de Werner présentent l’une des nombreuses mutations du gène éponyme, WRN, le seul gène actuellement connecté au syndrome de Werner. WRN code pour la protéine WRNp, une protéine de 1432 acides aminés avec un domaine central ressemblant à des membres des hélicases RecQ. Le WRNp est actif dans le déroulement de l’ADN, une étape nécessaire à la réparation et à la réplication de l’ADN. Puisque la fonction de WRNp dépend de l’ADN, elle n’est fonctionnelle que lorsqu’elle est localisée au noyau.
Les mutations qui causent le syndrome de Werner se produisent uniquement dans les régions du gène codant pour la protéine et non dans les régions non codantes. Ces mutations peuvent avoir une gamme d’effets. Ils peuvent diminuer la stabilité de l’ARN messager transcrit (ARNm), ce qui augmente la vitesse à laquelle ils sont dégradés. Avec moins d’ARNm, moins sont disponibles pour être traduits en protéine WRNp. Des mutations peuvent également conduire à la troncature (raccourcissement) de la protéine WRNp, entraînant la perte de sa séquence de signal de localisation nucléaire, qui la transporterait normalement vers le noyau où elle peut interagir avec l’ADN. Cela conduit à une réduction de la réparation de l’ADN. De plus, les protéines mutées sont plus susceptibles d’être dégradées que la WRNp normale. En plus de provoquer des défauts de réparation de l’ADN, son association aberrante avec p53 régule la fonction de p53, entraînant une réduction de l’apoptose dépendante de p53 et augmentant la survie de ces cellules dysfonctionnelles.
Les cellules des individus affectés ont une durée de vie réduite en culture, plus de ruptures et de translocations chromosomiques et des délétions étendues. Ces dommages à l’ADN, ces aberrations chromosomiques et ces mutations peuvent à leur tour provoquer des phénotypes vieillissants plus indépendants de la RecQ.
Syndrome de bloommodifier
Le syndrome de Bloom (BS) est un trouble autosomique récessif très rare. Les taux d’incidence sont inconnus, bien qu’il soit connu pour être plus élevé chez les personnes d’origine juive ashkénaze, se présentant chez environ 1 sur 50 000. Environ un tiers des personnes atteintes de BS sont d’origine juive ashkénaze.
Il n’y a aucune preuve du Registre du syndrome de Bloom ou de la littérature médicale évaluée par des pairs que la BS est une affection progéroïde associée au vieillissement avancé. Il est cependant associé au cancer précoce et au diabète de type adulte, ainsi qu’au syndrome de Werner, qui est un syndrome progéroïde, par mutation des hélicases RecQ. Ces associations ont conduit à la spéculation que la BS pourrait être associée au vieillissement. Malheureusement, la durée de vie moyenne des personnes atteintes du syndrome de Bloom est de 27 ans; par conséquent, les informations sont insuffisantes pour exclure complètement la possibilité que la BS soit associée à certaines caractéristiques du vieillissement.
Les personnes atteintes de BS commencent leur vie avec un poids et une longueur faibles à leur naissance. Même à l’âge adulte, ils restent généralement moins de 5 pieds de haut. Les individus atteints de BS se caractérisent par un faible poids et une taille et des traits faciaux anormaux, en particulier un visage long et étroit avec une petite mâchoire inférieure, un grand nez et des oreilles proéminentes. La plupart développent également une photosensibilité, qui provoque une dilatation des vaisseaux sanguins et une rougeur de la peau, généralement présentée comme une « tache de peau rougie en forme de papillon sur le nez et les joues ».Les autres caractéristiques de la BS comprennent des troubles d’apprentissage, un risque accru de diabète, un reflux gastro-œsophagien (RG) et une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). GER peut également entraîner des infections récurrentes des voies respiratoires supérieures, des oreilles et des poumons pendant la petite enfance. La BS provoque l’infertilité chez les hommes et réduit la fertilité et la ménopause précoce chez les femmes. Conformément à toute PS associée à RecQ, les personnes atteintes de BS ont un risque accru de développer un cancer, souvent plus d’un type.
La BS est causée par des mutations du gène BLM, qui code pour la protéine du syndrome de Bloom, une hélicase RecQ. Ces mutations peuvent être un décalage de cadre, un faux sens, un non-sens ou des mutations d’autres types et sont susceptibles de provoquer des délétions dans le produit génétique. Outre l’activité hélicase commune à toutes les hélices de RecQ, elle agit également pour prévenir une recombinaison homologue inappropriée. Lors de la réplication du génome, les deux copies d’ADN, appelées chromatides sœurs, sont maintenues ensemble par une structure appelée centromère. Pendant ce temps, les copies homologues (correspondantes) sont à proximité physique les unes des autres, ce qui leur permet de se « croiser » et d’échanger des informations génétiques, un processus appelé recombinaison homologue. Une recombinaison homologue défectueuse peut provoquer une mutation et une instabilité génétique. Une telle recombinaison défectueuse peut introduire des lacunes et des ruptures dans le génome et perturber la fonction des gènes, entraînant éventuellement un retard de croissance, un vieillissement et un risque élevé de cancer. Il introduit des lacunes et des ruptures dans le génome et perturbe la fonction des gènes, entraînant souvent un retard de croissance, un vieillissement et des risques élevés de cancers. La protéine du syndrome de Bloom interagit avec d’autres protéines, telles que la topoisomérase IIIa et la RMI2, et supprime les événements de recombinaison illégitimes entre des séquences divergentes de l’homologie stricte, maintenant ainsi la stabilité du génome. Les individus atteints de BS ont une mutation de perte de fonction, ce qui signifie que la recombinaison illégitime n’est plus supprimée, entraînant des taux de mutation plus élevés (~ 10 à 100 fois supérieurs à la normale, selon le type de cellule).
PSEdit associé aux protéines NER
La réparation par excision des nucléotides est un mécanisme de réparation de l’ADN. Il existe trois voies de réparation de l’excision: la réparation de l’excision des nucléotides (NER), la réparation de l’excision des bases (BER) et la réparation de l’inadéquation de l’ADN (ROR). Dans le NER, le brin d’ADN endommagé est retiré et le brin intact est conservé comme matrice pour la formation d’une séquence complémentaire avec l’ADN polymérase. L’ADN ligase relie les brins ensemble pour former l’ADNc. Il existe deux sous-voies pour le NER, qui ne diffèrent que par leur mécanisme de reconnaissance: le NER génomique global (GG-NER) et le NER couplé à la transcription (TC-NER).
Des anomalies de la voie NER ont été liées à des syndromes progéroïdes. Il y a 28 gènes dans cette voie. Les individus présentant des défauts dans ces gènes ont souvent des défauts de développement et présentent une neurodégénérescence. Ils peuvent également développer CS, XP et TTD, souvent en combinaison les uns avec les autres, comme avec le syndrome combiné de xeroderma pigmentaire-Cockayne (XP-CS). Des variantes de ces maladies, telles que le syndrome DeSanctis–Cacchione et le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique (COFS), peuvent également être causées par des défauts de la voie NER. Cependant, contrairement à la PS associée à RecQ, toutes les personnes touchées par ces maladies n’ont pas un risque accru de cancer. Tous ces troubles peuvent être causés par des mutations dans un seul gène, XPD, ou dans d’autres gènes.
Syndrome de Cockaynemodifier
Le syndrome de Cockayne (CS) est un PS autosomique récessif rare. Il existe trois types de CS, qui se distinguent par leur gravité et leur âge d’apparition. Il se produit à un taux d’environ 1 sur 300 000 à 500 000 aux États-Unis et en Europe. L’âge moyen du décès est d’environ 12 ans, bien que les différentes formes diffèrent considérablement. Les personnes atteintes de la forme de type I (ou classique) du trouble présentent généralement d’abord des symptômes entre un et trois ans et ont une durée de vie comprise entre 20 et 40 ans. Le syndrome de Cockayne de type II (CSB) est plus grave: les symptômes sont présents à la naissance et les individus vivent jusqu’à l’âge d’environ 6 à 7 ans. Le type III présente les symptômes les plus légers, se présente d’abord plus tard dans l’enfance et la cause du décès est souvent une grave détérioration du système nerveux et des infections des voies respiratoires.
Les individus atteints de CS semblent prématurément âgés et présentent un retard de croissance sévère conduisant à une petite taille. Ils ont une petite tête (inférieure à l’écart-type de -3), ne parviennent pas à prendre du poids et ne parviennent pas à prospérer. Ils présentent également une photosensibilité cutanée extrême (sensibilité au soleil), des anomalies neurodéveloppementales et une surdité, et présentent souvent une lipoatrophie, une peau atrophique, une carie dentaire sévère, des cheveux clairsemés, des dépôts de calcium dans les neurones, des cataractes, une perte auditive neurosensorielle, une rétinopathie pigmentaire et des anomalies osseuses. Cependant, ils n’ont pas un risque plus élevé de cancer.
Les types I et II sont connus pour être causés par une mutation d’un gène spécifique. La CSA est causée par des mutations du gène de complément croisé 8 (ERCC8), qui code pour la protéine CSA. On pense que ces mutations provoquent un épissage alternatif du pré-ARNm, ce qui conduit à une protéine anormale. Le CSB est causé par des mutations du gène ERCC6, qui code pour la protéine CSB. CSA et CSB sont impliqués dans le NER couplé à la transcription (TC-NER), qui est impliqué dans la réparation de l’ADN; ils ubiquitinent l’ARN polymérase II, stoppant sa progression permettant ainsi la mise en œuvre du mécanisme TC-NER. Le RNAP II ubiquitiné se dissocie alors et se dégrade via le protéasome. Des mutations dans ERCC8, ERCC6 ou les deux signifient que l’ADN n’est plus réparé par TC-NER, et l’accumulation de mutations entraîne la mort cellulaire, ce qui peut contribuer aux symptômes du syndrome de Cockayne.
Xeroderma Pigmentosummodifier
Xeroderma pigmentosum (XP) est un trouble autosomique récessif rare, affectant environ un par million de populations aux États-Unis et en Europe autochtone, mais avec un taux d’incidence plus élevé au Japon, en Afrique du Nord et au Moyen-Orient. Il y a eu 830 cas publiés de 1874 à 1982. Le trouble se présente à la petite enfance ou à la petite enfance.
Xeroderma pigmentosum affecte principalement les yeux et la peau. Les personnes atteintes de XP ont une sensibilité extrême à la lumière dans la gamme des ultraviolets à partir d’un à deux ans et provoquent des coups de soleil, des taches de rousseur, une peau sèche et une pigmentation après exposition. Lorsque l’œil est exposé à la lumière du soleil, il devient irrité et injecté de sang, et la cornée devient trouble. Environ 30% des personnes atteintes développent également des anomalies neurologiques, notamment une surdité, une mauvaise coordination, une diminution des capacités intellectuelles, des difficultés à avaler et à parler et des convulsions; ces effets ont tendance à s’aggraver progressivement avec le temps. Toutes les personnes touchées ont un risque 1000 fois plus élevé de développer un cancer de la peau: la moitié de la population touchée développe un cancer de la peau à l’âge de 10 ans, généralement dans les zones les plus exposées au soleil (par exemple, le visage, la tête ou le cou). Le risque d’autres cancers tels que les tumeurs cérébrales, le cancer du poumon et les cancers des yeux augmente également.
Il existe huit types de XP (XP-A à XP-G), plus un type variant (XP-V), tous classés en fonction de la cause génétique. XP peut être causé par des mutations dans l’un de ces gènes: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Ces gènes sont tous impliqués dans la voie de réparation du NER qui répare l’ADN endommagé. La forme variant, XP-V, est causée par des mutations du gène POLH qui, contrairement au reste, ne code pas pour les composants de la voie NER mais produit une ADN polymérase qui permet une synthèse de translesion précise des dommages à l’ADN résultant du rayonnement UV; sa mutation entraîne une augmentation globale de la mutation dépendante des UV, ce qui provoque finalement les symptômes de XP.
Trichothiodystrophymodifier
La Trichothiodystrophie (TTD) est une maladie autosomique récessive rare dont les symptômes s’étendent sur plusieurs systèmes et peuvent varier considérablement en gravité. Le taux d’incidence de la TTD est estimé à 1,2 par million en Europe occidentale. Les cas plus doux provoquent des cheveux clairsemés et cassants, ce qui est dû au manque de soufre, un élément qui fait partie des protéines matricielles qui donnent aux cheveux leur force. Les cas les plus graves entraînent un retard de développement, une déficience intellectuelle importante et une infection récurrente; les cas les plus graves voient la mort à la petite enfance ou à la petite enfance.
La TTD affecte également la mère de l’enfant affecté pendant la grossesse, lorsqu’elle peut souffrir d’hypertension artérielle induite par la grossesse et développer le syndrome HELLP. Le bébé a un risque élevé de naître prématurément et aura un faible poids à la naissance. Après la naissance, la croissance normale de l’enfant est retardée, ce qui entraîne une petite taille.
Les autres symptômes comprennent une peau squameuse, des anomalies des ongles et des orteils, une opacification du cristallin de l’œil dès la naissance (cataractes congénitales), une mauvaise coordination et des anomalies oculaires et squelettiques. La moitié des personnes touchées présentent également une photosensibilité à la lumière UV.
La TTD est causée par des mutations dans l’un des trois gènes, ERCC2, ERCC3 ou GTF2H5, dont les deux premiers sont également liés à xeroderma pigmentosum. Cependant, les patients atteints de TTD ne présentent pas un risque plus élevé de développer un cancer de la peau, contrairement aux patients atteints de XP. Les trois gènes associés au TTD codent pour XPB, XPD et p8 / TTDA du complexe du facteur de transcription général IIH (TFIIH), qui est impliqué dans la transcription et la réparation des dommages à l’ADN. Des mutations dans l’un de ces gènes entraînent une réduction de la transcription des gènes, qui peut être impliquée dans le développement (y compris le développement placentaire), et peuvent donc expliquer un retard dans les capacités intellectuelles, dans certains cas; ces mutations entraînent également une réduction de la réparation de l’ADN, provoquant une photosensibilité.
Une forme de TTD sans photosensibilité existe également, bien que son mécanisme ne soit pas clair. Le gène MPLKIP a été associé à cette forme de TTD, bien qu’il ne représente que 20% de tous les cas connus de la forme non photosensible de TTD, et la fonction de son produit génétique n’est pas non plus claire. Des mutations dans le gène TTDN1 expliquent un autre 10% de TTD non photosensible. La fonction du produit génétique du TTDN1 est inconnue, mais les organes sexuels des individus atteints de cette forme de TTD ne produisent souvent aucune hormone, une condition connue sous le nom d’hypogonadisme.