Traitement de la Douleur neuropathique dans la sclérose en plaques (SEP)

Les patients atteints de SEP souffrant de douleur neuropathique ont démontré une amélioration en utilisant le cannabinoïde synthétique oral nabilone.

La sclérose en plaques est une maladie démyélinisante chronique du système nerveux central (SNC). La gravité et le type de symptômes neurologiques associés dépendent de l’emplacement et du degré de perte de myéline et de dégénérescence axonale.1,2 Les symptômes sont caractérisés par une évolution progressive, une rechute et une rémission, et peuvent être associés à une invalidité et à une déficience. Les symptômes typiques incluent: tremblement, ataxie, spasme musculaire, faiblesse, paralysie, difficulté à parler, constipation, perte de contrôle de la vessie et douleur.3

Environ 70% des patients atteints de SEP souffrent de douleur et 8% des patients déclarent que la douleur était le premier symptôme visible de la maladie.3 Les symptômes de douleur étaient plus fréquents chez les patients présentant des scores EDSS plus élevés ou une atteinte de la moelle épinière.3 Bien que la douleur dans la population SEP ne soit pas plus fréquemment rapportée que dans la population générale, l’intensité de la douleur, le besoin d’analgésie et l’impact de la douleur sur les activités de la vie quotidienne seraient plus élevés chez les patients atteints de SEP. 4 – 7 Paradoxalement, les patients les plus sévères sont souvent résistants au traitement standard (c.-à-d. analgésiques topiques, antidépresseurs tricycliques, gabapenténoïdes, opioïdes, etc.)

Dans cet article, nous présenterons des études de cas de patients atteints de sclérose en plaques souffrant de douleurs neuropathiques améliorées avec le cannabinoïde oral nabilone. Cet analogue synthétique de substitution azotée du delta-9-tétrahydrocannabinol (THC), indiqué pour l’anorexie et les nausées chez les patients en chimiothérapie anticancéreuse (Canada et Royaume-Uni), est également utilisé hors étiquette pour la gestion de la douleur. Il est plus soluble dans l’eau que le THC. Comparé au THC oral, il a un début d’action plus rapide, une durée d’action plus longue et une demi-vie plus courte.8,9

Les avancées théoriques et technologiques récentes en neurobiologie, en neuroimagerie, en neurophysiologie, en cartographie des sites récepteurs des cannabinoïdes, en découverte de ligands exogènes et endogènes et en recherche du lien entre la toxicité des métaux lourds et la SEP semblent converger.2,4,10- 14 Malgré ces avancées de l’ère spatiale, certains patients sont maintenant aussi obstinément résistants au traitement qu’au XIXe siècle, lorsque la maladie a été décrite scientifiquement pour la première fois dans la littérature.

Se pourrait-il que la bonne compréhension de la chimie des cannabinoïdes, de la neurobiologie et de la pharmacocinèse soit la clé pour débloquer le chimère complexe de l’étiologie, du diagnostic et du traitement des différentes manifestations de la SEP?1,9,15- 18 En fait, des publications récentes ont indiqué que les cannabinoïdes pourraient avoir une efficacité significative dans le traitement de la douleur neuropathique chronique dans la population de SP.18,19

Études de cas

Les études de cas analysées dans cet article comprenaient différentes classifications de la SEP: (1) progessive primaire, (2) rémittente récurrente, (3) progressive secondaire et (4) SEP atypique. La diversité de cette population de patients et les besoins en médicaments associés ont imposé différents modes d’ingestion, de dosage et de titrage de la nabilone. Les résultats positifs obtenus sur une section de patients atteints de SEP aussi variée soulignent la nécessité d’essais randomisés contrôlés contre placebo formels en double aveugle, dotés de mesures neurophysiologiques appropriées et de travaux de laboratoire pharmacocinétiques. Néanmoins, les cas étudiés ont donné des résultats significatifs et sont présentés sous forme de résumé (voir tableau 1) ainsi que quelques études de cas détaillées sélectionnées qui indiquaient des résultats typiques.

Un résumé global de l’objectif de l’étude, du cadre, des sujets, des mesures des résultats, des interventions et des résultats généraux est résumé ci-dessous:

• Objectif : Rendre compte d’une série de cas de patients atteints de SEP traités efficacement pour des douleurs neuropathiques à l’aide de cannabinoïdes oraux (nabilone).
• Établissements: Cliniques externes de l’Hôpital universitaire universitaire.
• Sujets: Patients atteints de SEP souffrant de douleur neuropathique référés par des médecins de famille et des neurologues. Les patients ont été présélectionnés avec le questionnaire DN4 pour la douleur neuropathique et l’EDSS. Ils ont également été exclus en cas de risque de dépendance important ou de comorbidité psychiatrique.
• Mesures des résultats: Échelle d’évaluation numérique de la douleur, Questionnaire abrégé sur la douleur de McGill, Indice d’Invalidité de la Douleur, Échelle de la Douleur Neuropathique, Diagramme de la Douleur. L’examen physique comprenait également une dynamométrie jamar grip et une évaluation neurologique.
• Interventions: Ces patients ont été initiés à une faible dose de nabilone à partir de 0,5 mg la nuit. Certains patients ont été titrés à des doses plus élevées. Deux patients étaient très sensibles aux médicaments et répondaient mieux à un mélange aqueux sublingual de nabilone à 0,2 mg/ml. Les médicaments et les thérapies concomitants ont été surveillés. La durée du traitement variait de un à 18 mois.
• Résultats: Ces patients se sont améliorés de manière significative dans la plupart des mesures des résultats. Dans plusieurs cas, l’utilisation d’opioïdes et de médicaments psychotropes a été réduite ou éliminée. Aucune réaction indésirable majeure, accoutumance ou tolérance n’a été développée. La qualité de vie et le sommeil ont également été améliorés subjectivement dans les agendas des patients.

Détail du cas #1 (Patient C)

Un ancien directeur d’usine de can âgé de 57 ans, marié et père de deux enfants, a une SEP progressive secondaire chronique. En 2002, son état s’est encore compliqué après avoir subi une intervention chirurgicale pour une sténose cervicale. Les antécédents médicaux comprennent une maladie thyroïdienne, une libération du canal carpien, une vasectomie et une amygdalectomie.

Ses médicaments comprenaient du Baclofène, de l’Effexor, de l’Alertec, de la Gabapentine à 400 mg de qid et de l’Oxycocet 3 par jour, en moyenne, pour la douleur percée, ainsi qu’un patch Duragesic titré à 100 mg tous les deux jours. Il avait reçu des injections régulières de Botox pour la spasticité principalement dans ses jambes.

L’examen physique a révélé une taille de 5’7″ avec un poids de 150 lb. La pression artérielle (TA) était de 133/98 mmHg. L’examen neurologique a révélé des signes de spasticité impliquant les quatre membres. Il avait un clonus bilatéral du genou et de la cheville et marchait avec une démarche large, les chevilles plantaires fléchies. La spasticité était une caractéristique dominante des membres supérieurs avec des mouvements lents des bras et des membres. Il a pu enlever ses épaules à 90 degrés. Il a décrit l’oppression dans les épaules en le faisant. Il a également décrit une sensation d’engourdissement qui rayonnait des épaules vers les coudes. Avant de prendre du nabilone, son évaluation de l’échelle de la douleur neuropathique était de 35.

Il a commencé à prendre de la nabilone à 0,5 mg QHS et a noté une réduction de la spasticité musculaire dans ses bras et une réduction de la consommation d’anxiolytiques et d’opioïdes. Il a également noté une amplitude de mouvement accrue (abduction de l’épaule à 120 degrés) et une force préhensile. Il a rapporté être capable de mieux s’endormir la nuit, une diminution globale de la douleur et une augmentation du confort. Après avoir pris du nabilone pendant trois mois, son échelle de douleur neuropathique était de 22.

Détail du cas no 2 (Patiente E)

Une ancienne préposée aux promotions âgée de 39 ans, mère remariée d’un enfant, a été diagnostiquée par un neurologue comme souffrant de sclérose en plaques atypique et par un rhumatologue comme souffrant de fibromyalgie sévère (SMF) et de syndrome de douleur chronique. Elle a déclaré avoir développé une grande partie de sa douleur intense à partir du début des années 1990. Avant le diagnostic de SMF / SEP en 1991, elle a eu un accident de glissement et de chute où elle a atterri carrément sur sa hanche droite et avait des plaintes de douleur continues. Les traitements précédents comprenaient l’acupuncture, la physiothérapie et les massages qu’elle trouvait toujours utiles. En 2002, elle est tombée avec une appendicite. Son séjour à l’hôpital a été compliqué par une activité convulsive.

Ses médicaments avant le nabilone comprenaient l’Effexor XR, la codéine, l’Alprazolam, le Nova-Hydrazide, le spray Nasonex et les collyres sodiques Sulamyd. Elle avait également essayé de la morphine à action prolongée. Elle utilisait régulièrement un bain à remous à la maison, ce qui aidait à soulager les douleurs musculaires et les spasmes.

Lorsqu’elle a été vue pour la première fois, elle a décrit la douleur comme étant partout. Elle a décrit des épingles et des aiguilles dans les deux pieds. Elle a également décrit un engourdissement dans les bras, allant dans les mains, dans les jambes et descendant dans les pieds. Les autres symptômes notés comprenaient des nausées, des vomissements, une diminution de l’appétit et une diminution de la vision, des troubles de la parole, des jambes sans repos / des crampes, des convulsions intermittentes, une perte de contrôle de la vessie / de l’intestin, une éruption cutanée, un gonflement, un « cliquetis » articulaire et une raideur matinale pendant environ une heure. Elle avait du mal à s’endormir et se réveillait généralement fatiguée le matin. Son niveau de handicap était tel qu’elle ne pouvait pas marcher, conduire, cuisiner, passer l’aspirateur, jouer avec sa fille, ni s’adonner à des passe-temps. Son échelle de douleur neuropathique avant le nabilone était de 60.

 » publicationsdes publications récentes ont indiqué que les cannabinoïdes pourraient avoir une efficacité significative dans le traitement de la douleur neuropathique chronique dans la population de SP. »18,19

Son examen physique a révélé une taille de 5′ ¾ » avec un poids de 130 lb. La pression artérielle était de 106/75 mmHg. Elle avait une allodynie étendue au toucher léger et était tendre sur les 18 points FMS. Elle était en fauteuil roulant et avait de la difficulté à bouger ses jambes pour se déplacer ou se lever. Les réflexes étaient vifs et diffus, mais sans clonus soutenu de la cheville. Ceux de Babinski étaient équivoques. Les réponses de Hoffman étaient positives sur le plan bilatéral. La secousse de la mâchoire n’a pas pu être faite en raison de l’inhibition de la douleur.

Elle a commencé à prendre du nabilone 1mg QHS. Elle a déclaré pouvoir dormir beaucoup mieux sans interruption pendant la nuit. Elle a également décrit se sentir moins déprimé et une diminution notable des nausées et de l’anxiété. La quantité de médicaments qu’elle prenait avait également été réduite, notamment l’Effexor, l’Alprazolam et les opioïdes. Elle a signalé une amplitude de mouvement accrue et pouvait maintenant sortir de son fauteuil roulant et jouer pendant un court moment avec sa fille. Après avoir pris du nabilone pendant 6 mois, son échelle de douleur neuropathique était de 40. (Elle continue de prendre cela 18 mois plus tard).

Détail du cas no 3 (patiente H)

Cette femme de 71 ans a été vue avec une SEP primaire progressive. Elle n’avait pas travaillé depuis 1987 au moment de son diagnostic. L’évolution de la SEP avait été agressive en laissant son fauteuil roulant lié pendant 2 ans. Avant cela, elle utilisait une marchette pendant 15 ans. Elle vit avec son mari comptable semi-retraité. Elle avait besoin de soins auxiliaires tous les jours et utilisait un fauteuil roulant motorisé pour toutes ses visites au bureau. Lors d’une de ses évaluations (une visite à domicile), elle s’est présentée avec une bonne attitude. Sa maison semblait soignée et bien rangée. Malgré cela, elle avait encore de fortes douleurs brûlantes sur toute la colonne vertébrale et les jambes. Elle n’avait pas pu passer une bonne nuit de sommeil depuis dix ans. Elle était très intolérante à la plupart des médicaments tels que les tricycliques, les anticonvulsivants, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les opioïdes à faible dose en raison de nausées excessives, de troubles gastro-intestinaux et de vertiges.

Avant la nabilone, son échelle de douleur neuropathique était de 56. Elle a tenté nabilone initialement à 0.5 mg la nuit, mais a déclaré être trop sédatif à cette dose. Après avoir pris du nabilone à une dose plus faible en suspension, elle a décrit plusieurs de ses symptômes comme étant considérablement diminués. Elle dit qu’elle est maintenant capable de bien dormir pour la première fois en dix ans. Après avoir pris du nabilone, son échelle de douleur neuropathique est tombée à 45. Elle a noté que c’était le seul médicament sur ordonnance qui avait réduit sa douleur et amélioré son mode de vie sans effets secondaires, lui avait permis de dormir et avait amélioré, quelque peu, son niveau de fonction (capacité à se transférer, à s’habiller, à se nourrir). Récemment, elle a été contactée par téléphone et a rapporté qu’avec les gouttes de nabilone, elle se sentait le mieux qu’elle avait depuis 20 ans.

Discussion

Les protocoles actuels de prise en charge de la sclérose en plaques soulignent la nécessité de thérapies axées sur la gestion des symptômes et la modulation de la maladie. Pourtant, les patients souffrant de douleurs les plus sévères sont souvent réfractaires au traitement standard, mais assez réceptifs au traitement par cannabinoïdes sublinguaux à faible dose. Il semble que les cannabinoïdes puissent jouer plusieurs rôles dans le traitement de la SEP.

Dans le modèle de neurobiologie, l’efficacité du mécanisme d’action des cannabinoïdes (système endogène avec récepteurs et ligands à stimulation exogène) est liée au ligand particulier en question (CB1, CB2 ou CBD) et au site de liaison, qui peut être local ou central ou au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière. Les sites récepteurs considérés comme actifs sont CB1, CB2 ou CBD et le site récepteur des opioïdes mu. La pharmacocinitèque de la nabilone est déterminée par la biochimie unique d’un individu. La posologie doit donc être surveillée et titrée sur une base individuelle.20

La synergie apparente du cannabinoïde avec les opioïdes, en termes de gestion de la douleur, est modélisée comme une utilisation de sites récepteurs différents et similaires. Le nabilone a un effet d’épargne des opioïdes, comme on le voit dans notre population de patients.21 L’effet net est que les doses d’autres médicaments (par exemple, les opioïdes et les anxiolytiques)22 peuvent souvent être soigneusement titrées à mesure que la nabilone est ajoutée à leur régime.

Effets auxiliaires

Une amélioration du sommeil est apparente dans notre population étudiée. Les études sur le sommeil réalisées avec nos patients — une fois titrées sur d’autres médicaments et stabilisées sur la nabilone — révèlent moins d’interruption, plus de sommeil paradoxal et plus de sommeil EEG de stade IV. En substance, une architecture de sommeil plus normale. Cela a été corroboré dans des études formelles sur le sommeil menées auprès de certains des patients de notre cohorte. Une diminution de l’anxiété a également été notée dans notre population de patients et dans la littérature. C’est également une direction pour d’autres études contrôlées. Il existe à la fois un effet autonome et une synergie avec des anxiolytiques tels que les benzodiazépines.22

Un autre effet auxiliaire de la nabilone est le contrôle de la spasticité. Il existe également des preuves que la nabilone améliore la nycturie.8

Modification de la maladie

Il a été démontré que les cannabinoïdes ont des effets immunomodulateurs, notamment: des propriétés anti-inflammatoires, une régulation vers le bas des 1-cytokines auxiliaires T et une amélioration de la production de cytokines TH-2 (protectrices). Ce changement s’est également avéré bénéfique sur le plan thérapeutique dans la SEP. De plus, les CB exercent un effet neuromodulateur sur les neurotransmetteurs impliqués dans la phase neurodégénérative de la SEP et réduisent l’expression des complexes majeurs d’histocompatibilité de type II (CMH–II).23

Chez les patients atteints de SEP, en particulier les patients les plus graves et / ou de longue date, ils sont réfractaires ou présentent des effets indésirables avec le traitement standard de leur état. C’est dans cette population particulièrement difficile que le nabilone brille le plus en tant que promesse de recherches futures.

Il n’y a peut-être pas d’autres médicaments pour qu’il soit synergique et son action autonome, observée chez certains de nos patients à l’étude, consiste à administrer de très petites doses de solution aqueuse de nabilone, par voie sublinguale, par goutte, sous la langue. On suppose que son efficacité documentée avec cette population de patients est en stimulant doucement la propre fabrication d’endocannabinoïdes par le cerveau. Nos observations semblent corroborer le modèle endocannabinoïde de l’étiologie de la SEP, et suggèrent un nouveau paradigme et un nouveau modèle pour des recherches ultérieures

Endocannabinoïdes

Le modèle endocannabinoïde de l’étiologie de la SEP a été décrit dans la littérature. Ce nouveau mode d’ingestion stimule la production d’endocannabinoïdes d’une manière similaire aux formulations sublinguales homéopathiques conformément à la règle d’Arndt-Scultz, où une dose plus petite est plus puissante qu’une dose plus grande. La production centrale d’endocannabinoïdes est déclenchée d’une manière similaire à la production d’endorphines, centralement, par l’acupuncture.

Un autre point d’intersection entre la neurobiologie des endocannabinoïdes et le mode d’ingestion est un système d’administration transdermique pour un dosage correct des cannabinoïdes au site réel nécessaire avec un minimum d’ADR à l’adriamycine et de toxicité du système nerveux central. Ce sera le sujet de nos futures recherches cliniques.

Conclusion

Cette étude suggère que la nabilone semble utile chez les patients atteints de SEP souffrant de douleur neuropathique. Une amélioration de ces symptômes tels que la spasticité musculaire a également été notée. Une amélioration des symptômes tels que l’architecture du sommeil fracturée, l’anxiété, la dépression et les capacités fonctionnelles a également été notée. Les données recueillies soutiennent le modèle endocannabinoïde de l’étiologie de la SEP. Les patients plus sévères semblaient être davantage aidés par des doses plus faibles et des modes d’absorption alternatifs, par exemple sublinguaux et transdermiques (à l’étude). D’autres essais contrôlés randomisés seront nécessaires pour valider chacun de ces résultats préliminaires.

Divulgation

L’aide financière de Valeant Pharmaceuticals est reconnue dans la rédaction du présent article.

Ressources

• 1. Pertwee RG. Cannabinoïdes et Sclérose en plaques, Pharmacologie et thérapeutique. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello K et Harris C. Un aperçu de la sclérose en plaques: Stratégies de diagnostic et de gestion. Sujets dans le Journal des Soins infirmiers en Pratique Avancée. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L et Zajicek J. L’utilisation des cannabinoïdes dans la sclérose en plaques. Opinion d’expert Investir des médicaments. Juillet 2005. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G et Bifulco M. Du cannabis aux endocannabinoïdes dans la sclérose en plaques: un paradigme des maladies auto-immunes du système nerveux central. Le médicament Curr Cible le trouble Neurologique du SNC. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS et Bach FW. Le Dronabinol cannabinoïde réduit-il la douleur centrale dans la sclérose en plaques? Essai croisé randomisé en double aveugle contrôlé par placebo. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. Cannabinoïdes en anesthésie et traitement de la douleur. Curr Opin Anesthésiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et coll. Cannabinoïdes pour le traitement de la spasticité et d’autres symptômes liés à la sclérose en plaques (étude CAMS): essai randomisé multicentrique contrôlé par placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martin C.N., et coll. Nabilone dans le traitement de la sclérose en plaques.Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et coll. Effet du Cannabinoïde synthétique Dronabinol sur la Douleur centrale chez les patients atteints de Sclérose en plaques. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. J.-C. de Croxford. Potentiel thérapeutique des Cannabinoïdes dans la maladie du SNC. Médicaments du SNC. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E et Mechoulam R. La Sclérose En Plaques Peut Perturber Le Mécanisme de Protection du Cerveau Endocannabinoïde. Proc Natl Acad Sci États-Unis. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes A, et al. Diminution des niveaux d’endocannabinoïdes dans le cerveau et effets bénéfiques des agents activant les récepteurs cannabinoïdes et / ou vanilloïdes dans un modèle de sclérose en plaques chez le rat. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H et Bateman C. Les extraits médicinaux à base de cannabis ont-ils des effets généraux ou spécifiques sur les symptômes de la sclérose en plaques? Une étude randomisée contrôlée par placebo en double aveugle sur 160 patients. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et coll. Cannabinoïdes pour le traitement de la spasticité et d’autres symptômes liés à la sclérose en plaques (étude CAMS): essai randomisé multicentrique contrôlé par placebo. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et coll. Activation du système endocannabinoïde comme approche thérapeutique dans un modèle murin de sclérose en plaques. FASEB J. 2005. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al . Étude sur les cannabinoïdes dans la sclérose en plaques (CAMS): données de sécurité et d’efficacité pour un suivi de 12 mois. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H et Bateman C. Les extraits médicinaux à base de cannabis ont-ils des effets généraux ou spécifiques sur les symptômes de la sclérose en plaques? Une étude randomisée contrôlée par placebo en double aveugle sur 160 patients. Sclérose en plaques. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt W et al, Expériences initiales avec des extraits médicinaux de cannabis pour la douleur chronique: résultats de 34 études sur 1. Anesthésie. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Il y a des gens qui ont des problèmes de santé et qui ont des problèmes de santé. Essai randomisé et contrôlé de médicaments à base de cannabis dans la douleur centrale dans la sclérose en plaques. Neurologie. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A et Navarro M. Le système endocannabinoïde: Physiologie et pharmacologie. Alcool. 2005. Jan-Fév; 40 (10:2-14 ePub 18 novembre 2004.
• 21. J.D. Roberts, et coll. Interaction Analgésique Affective Synergique Entre le delta 9-tétrahydrocannabinol et la Morphine, Revue Européenne de Pharmacologie. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Interactions synergiques entre les analgésiques cannabinoïdes et opioïdes. Vie Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et coll. Modulation pharmacologique du système endocannabinoïde dans un modèle viral de sclérose en plaques. J Neurochème. 2005. 92(6):1327-1339.