Triglycérides et Cholestérol HDL
LES THÉRAPIES ACTUELLES VISANT À RÉDUIRE LA TG ET À AUGMENTER LES TAUX DE CHOLESTÉROL HDL
Agonistes α des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes
Les fibrates sont parmi les agents les plus anciens utilisés pour traiter les patients atteints de troubles lipidiques, mais même après plus de 5 décennies d’utilisation, leur rôle dans la prévention de la CAO est toujours contesté.
L’activation du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)–α a de nombreux effets qui conduisent à une amélioration de la dyslipidémie. Ceux-ci comprennent l’induction d’enzymes médiant l’oxydation des acides gras, la stimulation de l’importation de lipides dans la cellule en partie par induction de la lipoprotéine lipase et la suppression de l’apoC-III, qui interfère avec la clairance des lipoprotéines contenant du TG. Le résultat est une réduction des niveaux de TG, une augmentation des taux de cholestérol HDL et une réduction des faibles niveaux de LDL denses. Ces changements ont un effet favorable sur la fonction endothéliale et les paramètres hémorrhéologiques. Les fibrates augmentent également les taux d’adiponectine et peuvent réduire l’incidence ou retarder l’apparition du diabète chez les patients présentant une glycémie à jeun altérée.
Cependant, les données sur l’effet des fibrates sur les marqueurs de l’inflammation, de l’adhésion cellulaire et de l’oxydation sont controversées: dans une étude, le fénofibrate n’a pas réduit les taux plasmatiques de protéine C-réactive, de molécule d’adhésion intercellulaire soluble-1 (sICAM)-1, de molécule d’adhésion des cellules vasculaires-1 (sVCAM-1), de métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), de phospholipase sécrétoire A2 (sPLA2) et de LDL oxydé (22), alors que dans d’autres études, l’activation de PPAR-α a diminué les niveaux d’endothéline-1, de facteur tissulaire et de VCAM-1 (23) et de libération de cytokines (24). .
Dans l’Étude d’intervention sur l’athérosclérose du diabète (DAIS), le traitement par le fénofibrate a été associé à une progression angiographique moindre des lésions athérosclérotiques chez les patients diabétiques sans maladie coronarienne connue. Cet effet semble être médié, au moins en partie, par des modifications de la taille des particules de LDL (25).
Dans l’essai d’intervention en lipoprotéines de haute densité d’Anciens Combattants (VA-HIT), le traitement par gemfibrozil chez les hommes atteints de cardiologie coronarienne, un taux de cholestérol HDL ≤40 mg / dl (moyenne de 32 mg / dl) et un taux de TG ≤300 mg / dl (moyenne de 160 mg / dl) ont entraîné une réduction de 22 % du risque relatif d’infarctus du myocarde non mortel ou de décès de causes coronariennes. Le risque a été réduit de 34 % chez les patients diabétiques ou présentant un taux d’insuline plasmatique à jeun élevé (26).
Des analyses post hoc d’autres études ont démontré l’efficacité des fibrates dans la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients diabétiques ou atteints de dyslipidémie métabolique. Dans l’étude cardiaque d’Helsinki, le traitement par gemfibrozil a entraîné une incidence inférieure de 71% des événements de coronaropathie dans le sous-groupe de patients exempts de coronaropathie à l’inclusion, avec un rapport cholestérol LDL / cholestérol HDL supérieur à 5 et un taux de TG > 200 mg / dl (27). Dans l’étude sur la prévention de l’infarctus du Bezafibrate (BIP), bien que le bezafibrate n’ait eu aucun effet sur la mortalité cardiaque toutes causes confondues dans l’ensemble de la population étudiée, il a été associé à une réduction relative de 31% du risque d’infarctus du myocarde chez les patients atteints du syndrome métabolique (28).
L’essai le plus important conçu pour tester l’efficacité des fibrates dans la prévention de la morbidité et de la mortalité a été l’essai d’intervention et de réduction des événements liés au fénofibrate dans le diabète (FIELD) (29). Dans cet essai, le fénofibrate n’a pas réussi à réduire de manière significative le risque de résultat primaire des événements coronariens. Les explications possibles de cette découverte incluent un taux plus élevé que prévu de patients recevant des statines, une augmentation plus faible que prévu du taux de cholestérol HDL et des effets non lipidiques défavorables, y compris une augmentation des taux d’homocystéine, de créatinine et d’hémoglobine A1C (29). L’effet du fénofibrate sur les sous-classes de particules de lipoprotéines semblait également quelque peu défavorable: alors qu’il y avait une augmentation de la taille des particules de LDL, le HDL2 diminuait et le HDL3 petit et dense augmentait, sans effet sur les niveaux d’apoA-I.
Les efforts visant à développer des agonistes PPAR-α plus puissants et sélectifs se sont heurtés à des problèmes de sécurité, notamment une augmentation des taux de cholestérol LDL et de créatinine.
Comme pratiquement tous les patients diabétiques doivent recevoir des statines et que les effets des statines et des fibrates peuvent être complémentaires, l’association des statines et des fibrates présente un grand intérêt. Des études cliniques avec des combinaisons fibrate-statine ont montré une efficacité de modification des lipides supérieure à celle des statines en monothérapie pour réduire les taux de TG, de cholestérol VLDL, de cholestérol non HDL et de cholestérol LDL, ainsi que pour augmenter les taux de cholestérol HDL. Un effet plus important dans la réduction des faibles niveaux de LDL denses, ainsi que des marqueurs de l’inflammation (protéine C réactive et phospholipase A2 associée aux lipoprotéines) (30), a également été trouvé. Bien qu’il existe des problèmes de sécurité, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été rapporté chez environ 1 000 patients ayant reçu du fénofibrate plus de statine dans l’étude de TERRAIN (29). Le bras hypolipidémiant de l’étude Action pour contrôler le risque cardiovasculaire dans le diabète (ACCORD), impliquant environ 5 500 patients atteints de diabète de type 2, compare l’effet de la simvastatine plus le fénofibrate à la simvastatine seule sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires (30). Les données d’ACCORD sont attendues pour 2009.
Niacine
La niacine en monothérapie ou en association avec d’autres agents était utilisée en clinique à la fin des années 1970 et 1980, mais les traitements hypolipidémiants se sont largement tournés vers les statines. Les échecs récents dans le développement de médicaments augmentant le cholestérol HDL ont ravivé l’intérêt pour ce médicament. La niacine à forte dose (1-3 g) diminue le VLDL, augmente le HDL et a un effet modeste sur le LDL. Parmi les agents modificateurs des lipides, la niacine est l’agent le plus puissant actuellement disponible pour augmenter le cholestérol HDL et le seul qui réduit les concentrations de lipoprotéines (a).
Une grande partie de la production de VLDL est contrôlée par l’apport d’acides gras au foie. On pense que la niacine diminue les acides gras circulants en inhibant la libération d’acides gras dans le tissu adipeux médiée par une lipase hormono-sensible. Le mécanisme sous–jacent est inconnu, mais des données récentes suggèrent qu’un récepteur couplé à la protéine G orpheline pourrait être le récepteur de l’acide nicotinique et médier les effets antilipolytiques de cette vitamine.
Dans le cadre du Projet sur les médicaments coronariens, la niacine a réduit la mortalité chez les survivants d’infarctus du myocarde, bien que, contrairement à l’effet relativement rapide des statines, les taux de mortalité aient été presque identiques tout au long des 68 premiers mois de suivi et n’aient commencé à diverger qu’au mois 72 (31). Dans l’étude de traitement HDL-Athérosclérose (HATS), l’association de la niacine et de la simvastatine a été associée à une régression de l’athérosclérose, telle qu’évaluée par angiographie coronaire (32). L’association simvastatine-niacine a également été associée à une réduction de 90 % du point final composite des événements cardiovasculaires majeurs (32). Dans l’étude sur la biologie artérielle pour l’étude des effets du traitement de la réduction du cholestérol-2 (ARBITER-2), l’ajout de niacine au traitement par statines a ralenti la progression de l’athérosclérose telle qu’évaluée par l’épaisseur de l’intima-milieu chez les personnes atteintes de cardiopathie coronarienne connue et de cholestérol HDL modérément faible (33). En plus des effets bénéfiques sur la progression de l’épaisseur de l’intima-milieu, une réduction importante, bien que statistiquement non significative, des événements de cardiopathie ischémique récurrents a également été notée (33).
Bien qu’il existe des préoccupations concernant l’effet de la niacine sur le contrôle du diabète, la plupart des études ont démontré que le traitement par la niacine n’a qu’un effet mineur sur les taux de glucose chez les patients diabétiques.
Toutes les études portant sur les effets de la niacine sur la morbidité et la mortalité étaient relativement à petite échelle. Deux études de résultats cliniques de grande envergure, le Traitement des HDL pour réduire l’Incidence des Événements vasculaires (HPS2-THRIVE) et l’Intervention sur l’Athérothrombose dans le Syndrome métabolique avec un Faible Taux de HDL / Taux Élevés de Triglycérides et un Impact sur les résultats sur la Santé mondiale (AIM-HIGH), sont en cours et devraient éclairer davantage le rôle de la niacine.
acides gras ω-3
les acides gras ω-3 ont des effets bénéfiques sur l’abaissement des taux de TG, en particulier à l’état postprandial, y compris chez les patients atteints de dyslipidémie athérogène associée au syndrome métabolique et au diabète.
Le mécanisme par lequel les acides gras ω-3 exercent leur effet n’est pas entièrement compris. Ils sont convertis en une grande variété d’eicosanoïdes bioactifs et agissent comme ligands pour plusieurs facteurs de transcription nucléaires, modifiant ainsi l’expression des gènes. D’autres effets bénéfiques proposés des acides gras ω-3 comprennent des effets sur l’arythmie, l’agrégation plaquettaire, l’inflammation, la fonction endothéliale et la pression artérielle.
Un certain nombre de petites études ont étudié l’association d’une statine et d’acides gras ω-3 comme traitement chez des patients atteints de dyslipidémie mixte. Dans une étude, l’ajout d’acides gras ω-3 à la simvastatine a significativement diminué les taux de cholestérol TG, VLDL et non HDL par rapport à la simvastatine seule (34). Chez les hommes obèses résistants à l’insuline atteints de dyslipidémie, compatible avec le syndrome métabolique, la combinaison d’acides gras ω-3 et d’atorvastatine a diminué la sécrétion de VLDL-apoB et augmenté le taux catabolique fractionnaire de VLDL-apoB et la conversion de VLDL en LDL (35). Dans une autre étude, la combinaison d’acides gras atorvastatine ω-3 a augmenté les taux de HDL2, corrigeant ainsi le défaut fonctionnel de HDL caractéristique du syndrome métabolique (36).
Les données sur l’efficacité clinique des acides gras ω-3 en termes de morbidité et de mortalité sont toujours controversées. Trois grands essais – Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infartio miocardico (GISSI) – Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) et GISSI – heart failure (39) — ont montré des avantages cliniques de la supplémentation alimentaire en acides gras ω-3, mais une revue systématique récente n’a pas démontré d’effet clair sur la mortalité totale ou les événements cardiovasculaires combinés (40). Cependant, il convient de noter que les patients de ces essais n’étaient pas dyslipidémiques et que la dose d’acides gras ω-3 utilisée n’a pas entraîné de changement significatif du taux de triglycérides ou de cholestérol HDL. L’étude ORIGIN (Réduction des résultats avec une intervention initiale en Glargine) cherche à déterminer si les esters éthyliques de l’acide ω-3 réduisent la mortalité cardiovasculaire par rapport à un placebo chez > 12 000 patients atteints de dysglycémie (41).