Henry Morgenthau Sr.
som en tidlig tilhænger antog Morgenthau, at han ville udnævne ham til en stilling på kabinetsniveau, men den nye præsident havde andre planer for ham. Ligesom andre fremtrædende jødiske amerikanere, Oscar Straus og Solomon Hirsch før ham, blev Morgenthau udnævnt til ambassadør for det osmanniske imperium. Som svar forsikrede han ham om, at Porte i Istanbul “var det punkt, hvor de amerikanske jøders interesse for De palæstinensiske jøders velfærd er fokuseret, og det er næsten uundværligt, at jeg har en Jøde i denne post”. Selvom Morgenthau ikke selv var Sionist, var han “fervidly” interesseret i hans medreligionisters situation. Han afviste oprindeligt stillingen, men efter en rejse til Europa og med opmuntring fra sin pro-Sionistiske ven Rabbi Stephen klog, han genovervejede sin beslutning og accepterede Vilsons tilbud. Udnævnt til amerikansk ambassadør i det osmanniske imperium i 1913 tjente han i denne stilling indtil 1916.
selvom sikkerheden for amerikanske borgere i det osmanniske imperium, for det meste kristne missionærer og jøder, truede stort tidligt i hans ambassadørskab, sagde Morgenthau, at han var mest optaget af det armenske spørgsmål. Efter krigens udbrud i 1914, USA. forblev neutral, så den amerikanske ambassade – og i forlængelse heraf Morgenthau – repræsenterede desuden mange af de allieredes interesser i Konstantinopel (Istanbul), da de havde trukket deres diplomatiske missioner tilbage på grund af fjendtlighederne. Da osmanniske myndigheder begyndte Armensk folkedrab i 1914-1915, oversvømmede de amerikanske konsuler, der boede i forskellige dele af imperiet, Morgenthaus skrivebord med rapporter næsten hver time og dokumenterede massakrerne og deportationsmarscherne, der fandt sted. Stillet over for de akkumulerede beviser informerede han officielt USA. regeringen for den osmanniske regerings aktiviteter og bad USA om at gribe ind.
den amerikanske regering, der ikke ønskede at blive trukket ind i tvister, forblev imidlertid en neutral magt i konflikten på det tidspunkt og gav udtryk for lidt officiel reaktion. Morgenthau afholdt møder på højt niveau med lederne af det osmanniske imperium for at hjælpe med at lindre armeniernes position, men tyrkerne frafaldt og ignorerede hans protester. Han formanede berømt den osmanniske indenrigsminister Talaat Pasha og sagde: “Vores folk vil aldrig glemme disse massakrer.”Da massakrerne fortsatte uformindsket, besluttede Morgenthau og flere andre amerikanere at danne et offentligt indsamlingsudvalg for at hjælpe armenierne-Udvalget om armenske grusomheder (senere omdøbt til Near East Relief) – at skaffe over 100 millioner dollars i Hjælp, svarende til 1 milliard dollars i dag. Gennem hans venskab med Adolph Ochs, udgiver af Ny York Times, Morgenthau sørgede også for, at massakrerne fortsatte med at modtage fremtrædende dækning. Avisen udgav 145 artikler alene i 1915.
irriteret over sit forhold til den osmanniske regering trak han sig tilbage fra ambassadørskabet i 1916. Ser tilbage på denne beslutning i hans mordet på en Nation, han skrev, at han var kommet for at se Tyrkiet som “et sted for rædsel. Jeg havde nået slutningen af mine ressourcer. Jeg fandt utålelig Min yderligere daglige tilknytning til mænd, uanset hvor elskværdig og imødekommende…der stadig stank af blodet fra næsten en million mennesker.”Han offentliggjorde sine samtaler med Osmanniske ledere og sin beretning om det armenske folkedrab i 1918 under titlen ambassadør Morgenthaus historie.
i juni 1917 ledsagede Feliks Frankfurter Morgenthau som repræsentant for Krigsministeriet på en hemmelig mission for at overtale Tyrkiet til at opgive Centralmagterne i krigsindsatsen. Missionen havde som sit erklærede formål at”forbedre de jødiske samfunds tilstand i Palæstina”. I 1918 holdt Morgenthau offentlige taler i De Forenede Stater, der advarede om, at grækerne og assyrerne blev udsat for de “samme metoder” til udvisning og “engrosmassakre” som armenierne, og at to millioner armeniere, grækere og assyrere allerede var omkommet.