4G / 4G A PAI-1 gén genotípusa az időseknél a Stroke kockázatának csökkenésével jár

BY admin
|

1. típusú plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1), amely szöveti típusú plazminogén aktivátorral (tPA) komplexet képez, a fibrinolízis erős inhibitora.1 A magas PAI-1 aktivitás összefüggésbe hozható a coronaria események fokozott kockázatával az angina pectoris2,3–as populációkban és a myocardialis infarctus (mi) utáni betegekben.4,5 a PAI-1 azonban valószínűleg nem független kockázati tényező a szívkoszorúér-betegségben az általános (egészséges) populációkban.6-9

a 4G / 5G polimorfizmus gyakori polimorfizmus a Pai-1 gén promoter régiójában.10 mind a 4G, mind az 5G alléloknak van kötőhelyük a transzkripció aktivátorához. Az 5G allélnak azonban van egy további kötőhelye a represszor számára, ami alacsonyabb transzkripciós sebességet és kevesebb PAI-1 aktivitást eredményez.11-13 a 4G/5G polimorfizmus és a cardiovascularis betegség (CVD) közötti összefüggés alátámasztaná a PAI-1 ok-okozati szerepét, mivel a genetikailag meghatározott szintet valószínűleg nem befolyásolja a (gyulladásos) betegség folyamata és a cardiovascularis kockázati tényezők. 9 tanulmány közelmúltbeli metaanalízise 20% – kal növelte az MI kockázatát a 4G / 4G genotípus esetében.14

a Pai-1 és a 4G / 5G polimorfizmus összefüggései a stroke-val kevés figyelmet kaptak a szívkoszorúér betegséggel való kapcsolathoz képest. Az észak-svédországi Monitoring Trends and Determinants in cardiovascularis Disease (Monica) vizsgálatban az első stroke kockázatát a tPA*PAI-1 komplex jósolta meg, de a PAI-1 aktivitás nem.15 epidemiológiai adat arra utal, hogy a 4G allél védő hatást fejt ki cerebrovaszkuláris eseményekkel szemben.16-21 ebben a populáción alapuló vizsgálatban 637 Holland idős embernél vizsgáltuk a Pai-1 aktivitás és a 4G/5G polimorfizmus különálló és kombinált hatásait a kardiovaszkuláris események előfordulására.

lásd szerkesztői megjegyzés, oldal 2828

tantárgyak és módszerek

vizsgálati populáció

az Arnhem idősek vizsgálata egy populáción alapuló kohorsz vizsgálat, amely 1991/1992-ben kezdődött. 1793, egymástól függetlenül élő, 65 és 84 év közötti férfit és nőt kérdeztünk meg a hollandiai Arnhem városában. Összesen 1012 alany beleegyezett abba, hogy interjút készítsen, és 685 beleegyezett abba, hogy fizikai vizsgálatot és vénapunkciót végezzen. A tanulmány tervezését és a populáció jellemzőit máshol részletesen leírták.22

egyetlen nem éhező vérmintát kaptunk 641 alanyon. Mind a PAI-1 aktivitásra, mind a 4G/5G polimorfizmusra vonatkozó adatok 4 alanynál hiányoztak, így 637 alany maradt a jelen elemzéshez. A PAI-1 aktivitást 31 betegnél nem lehetett értékelni, 8 betegnél pedig a genotipizálás sikertelen volt. Ebben a vizsgálatban a populációban több férfi vett részt, mint az a populáció, amely nem vett részt, vagy csak interjút készített (52% versus 44%; P=0,01), és szignifikánsan fiatalabb volt (73,6 versus 76,1 év; P<0,001). Egyéb jellemzők, beleértve az életmódbeli tényezőket és az önérzékelt egészséget, nem különböztek jelentősen e csoportok között. Minden tantárgy írásos beleegyezést adott, és a tanulmányt a Wageningeni egyetem etikai bizottsága hagyta jóvá.

adatgyűjtés

képzett kérdezőbiztosok adatokat gyűjtöttek az életmódról, a jelenlegi és a múltbeli egészségről, valamint a gyógyszerekről. A dohányzás állapotát jelenlegi, korábbi vagy soha kódolták. A testtömeg-indexet (BMI) úgy számították ki, hogy a súlyt elosztották a magasság négyzetével (kg/m2). A CVD akkor volt jelen, ha az alanyok szívbetegségről vagy stroke-ról számoltak be. Az alanyokat kardiovaszkuláris gyógyszeres kezelésnek tekintették, ha angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorokat használtak, 6-blokkolók, trombolitikus szerek, lipid-redukáló szerek és / vagy szalicilátok az interjú előtti 3 hónapban. A magas vérnyomást úgy határozták meg, mint a vérnyomás 160/95 Hgmm vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása.

laboratóriumi meghatározások

a Vénapunkciót 8 óra és 5 óra között végezték:30 pm citrát gyűjtőcsövek használatával, valamint a vérvétel idejét rögzítettük. A mintákat -80-on tároltuk C. A plazma PAI-1 aktivitást a Kromolize kit (Biopool) segítségével határoztuk meg. A Pai-1 változója, amelyet ebben a tanulmányban használtak, a teljes PAI-1 azon része, amely a TPA*PAI-1 komplex kialakulása után megmarad. a tPA antigént az Imulyse kit (Biopool) segítségével mértük. A 4G / 5G genotipizálást Margaglione et al, 23 szerint végeztük enyhe módosítással. Röviden, egy mutált oligonukleotidot szintetizáltunk, amely beillesztette a BseLI enzim helyét az amplifikáció termékébe. A polimeráz láncreakciós termékeket bseli enzimmel (MBI Fermentas) 55cc-on emésztettük. A szérum összkoleszterinszintjét enzimatikusan (CHOD-PAP) határoztuk meg, a HDL-és LDL-koleszterinszintet pedig közvetlenül mértük (dimenziós HDL-módszer, illetve N-Geneous LDL). A szérum inzulint immunometriás vizsgálattal határoztuk meg (Immulite 2000 inzulin). A C-reaktív fehérjét (CRP) nagyon érzékeny enzimhez kapcsolt immunszorbens vizsgálati eljárással értékelték.24

nyomon követés

a települési nyilvántartások 2001 februárjáig szolgáltattak adatokat a halálozásról és a migrációról. Egy ember elveszett a nyomon követés miatt a kivándorlás miatt. A morbiditásra és az OK-specifikus mortalitásra vonatkozó adatokat a háziorvosoktól szerezték be egy szabványos formanyomtatvány segítségével. Hollandiában a háziorvos képezi a központi kapcsolatot az összes speciális orvosi ellátással, és a klinikai események valószínűleg nem maradnak el a nyomon követési eljárásunk során. Harminckilenc alany nem adott engedélyt a nyomon követési adatok gyűjtésére. Számos alany esetében a háziorvos nem volt nyomon követhető (n=31), nem működött együtt (n=39), vagy nem adott meg megfelelő adatokat (n=10). A morbiditás és az OK-specifikus mortalitás nyomon követése 518 beteg esetében teljes volt (268 férfi és 250 nő; a Pai-1 és/vagy 4G/5G genotípusra vonatkozó adatokkal rendelkező betegek 81%-a). A követett alanyok jellemzői hasonlóak voltak azokhoz, akiket nem követtek, kivéve az alacsonyabb szérum koleszterinszintet (6, 0 versus 6, 3 mmol/L; P=0, 02).

a kardiovaszkuláris eseményeket és a halálokokat egy orvos (E. J. G.) a háziorvos által megszerzett információk alapján, a Betegségek Nemzetközi statisztikai osztályozása szerint, 10. Felülvizsgálat (ICD-10). A végpontok a következők voltak: összmortalitás, cardiovascularis mortalitás (ICD-kódok: I00-I96), mi incidencia (I21-I22, fatális és nem halálos), stroke incidencia (I60-I69, fatális és nem halálos) és transiens ischaemiás attack (tia) incidencia (G45). Ismétlődő események esetén csak az első eseményt vették figyelembe az elemzésben.

statisztikai elemzés

a 4G/5G genotípusok alanyjellemzőinek különbségeit ANOVA (folyamatos változók) vagy CAC (kategorikus változók) teszteléssel teszteltük. A Hardy-Weinberg egyensúly jelenlétét a 4G / 5G polimorfizmus szempontjából a következők vizsgálták: 6G teszt. A Spearman korrelációs együtthatókat (rs) a PAI-1 más kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel való összefüggésére számítottuk ki. A Pai-1 és a tPA tertiliseiben a relatív kockázatok arányát (a továbbiakban: relatív kockázatok ) a Cox arányos veszélyelemzésével határozták meg, a legalacsonyabb tertilis referenciaértékkel. Az RRs-t az életkor és a nem (1.modell), továbbá a BMI, a dohányzási státusz (jelenlegi, korábbi, soha), a CVD kórtörténete, a kardiovaszkuláris gyógyszerek, a magas vérnyomás, az összkoleszterin, az LDL-koleszterin és a szérum CRP (2. modell) alapján módosították. A Pai-1 és tPA analíziseket a cirkadián variáció miatt a vérvétel idejéhez is igazították. A SAS rendszert statisztikai elemzésekhez használták. A szignifikancia szintet 2 oldalas valószínűségi értékre állítottuk <0,05.

eredmények

a cardiovascularis események és az összmortalitás kockázatát a Pai-1 aktivitású tertiliseknél (<0, 9, 0, 9-3, 9 és >3, 9 NE/mL) a 2.táblázat mutatja. A stroke kockázatának 3-szorosára emelkedését figyelték meg a Pai-1 középső és legmagasabb tertiliseiben, amelyek a cardiovascularis kockázati tényezők (elsősorban a BMI és a szérum lipidek) kiigazítása után erősödtek (RR >5). 129 olyan személy kizárása, akiknek kórtörténetében CVD volt, nem változtatta meg a kapcsolatokat (az adatok nem jelennek meg). A tPA további korrekciója némileg gyengítette a Pai-1 összefüggését a cardiovascularis mortalitással (RR=2,0; 95% – os CI, 1,0-3,9 a középső tertilisben és RR=2,5; 95% – os CI, 1,1-5,7 a legmagasabb tertilisben) és az összmortalitással (RR=1,1; 95% – os CI, 0,8-1,6 és RR=1,4; 95% – os CI, 0,9-2,1). A PAI-1 aktivitás pozitív kapcsolatban állt az MI és a TIA előfordulásával, de a tertilisek közötti tendencia nem érte el a statisztikai szignifikanciát (2.táblázat).

a 4G/5G genotípus összefüggését a kardiovaszkuláris eseményekkel és az összmortalitással a 3.táblázat mutatja be. Az életkor és a nem szerinti kiigazítást követően a stroke, a TIA és a cardiovascularis mortalitás kockázata >50% – kal csökkent a 4G/4G genotípusú betegeknél. A cardiovascularis kockázati tényezőkhöz való alkalmazkodás (2.modell) nem változtatta meg lényegesen ezeket az összefüggéseket. Az elemzés ischaemiás stroke-ra történő korlátozása erőteljesebben csökkentette a 4G/4G genotípus kockázatát (RR=0,2; 95% CI, 0,04-1,0). A 4G / 5G polimorfizmus nem jósolta meg szignifikánsan az incidenses MI-t és az összes okból bekövetkező mortalitást (3.táblázat).

az 1. ábra a 4G/5G polimorfizmus és a stroke epidemiológiai vizsgálatainak áttekintését mutatja. A 2.ábra a stroke kockázatát mutatja be a plazma Pai-1, 4G/5G genotípusú kategóriákban, és ezeket a tényezőket együttesen. Az előre jelzett 10 éves stroke-mentes túlélés erősen 72,2%-ra csökkent az emelkedett PAI-1 (0,9 NE/mL) 5G hordozóknál, szemben az alacsony Pai-1-es 4G homozigóták 97,6% – ával (<0,9 NE/mL). Az életkorra, nemre és a vérvétel időpontjára korrigált Cox arányos kockázatelemzés hasonló eredményeket mutatott.

1. ábra. A 4G/5G polimorfizmus és a stroke epidemiológiai vizsgálatainak áttekintése.

2. ábra. A 4G/5G polimorfizmus és a PAI-1 aktivitás kölcsönhatása a stroke kockázatának meghatározásában Holland időseknél. A stroke-mentes túlélés Kaplan-Meier analízise (a) 4G/4G genotípus és (B) PAI-1 aktivitás (tertilisek: <0,9 NE/mL, 0,9-3,9 NE/mL, >3,9 NE/mL) alapján, 10 éves követés során 637 Holland időskorú bevonásával. A Pai-1 és a 4G/5G kombinált túlélési görbéi (C) azt mutatják, hogy az 5G allél és az emelkedett Pai-1 plazmában szenvedő idős betegeknél a legmagasabb a stroke kockázata.

Vita

a holland idősek általános populációjában erősen csökkent a stroke, a TIA és a kardiovaszkuláris mortalitás kockázata a PAI-1 gén 4G / 4G genotípusában. Ezzel szemben a magas Pai-1 aktivitás a plazmában a cerebrovascularis események fokozott kockázatával társult. A stroke kockázata különösen magas volt az emelkedett plazma Pai-1-vel rendelkező 5G hordozókban.

vizsgálati populációnk nem volt Hardy-Weinberg egyensúlyban a 4G/5G polimorfizmus szempontjából (4G/4G, 31%; 4G/5G, 46%; és 5G/5g, 24%). Az 5G/5G genotípus túlreprezentáltnak tűnik népességünkben, összehasonlítva egy másik Holland vizsgálattal, amelyben >12 000 nő vett részt (Eloszlás 31%, 51%, illetve 18%).20 tanulmányunk egyensúlyhiánya a genotípushoz kapcsolódó szelekcióból származhat, valószínűleg az intézményesített idősek kizárása vagy a differenciális túlélés miatt. A 4G / 5G genotípus eloszlása azonban vizsgálatunkban nem volt nagyon eltér a többi fehér populációtól. Az inzulinrezisztencia Atherosclerosis vizsgálatban 25 a fehérekben az eloszlás 29% volt a 4G/4G, 47% a 4G/5G, és 25% az 5G/5g esetében, ami Hardy-Weinberg egyensúlyban volt. 205, >80 éves vizsgálati alany esetében a megfelelő eloszlás 30%, 47% és 23% volt.26 elemzéseink prospektív jellege miatt nem gondoljuk, hogy a 4G/5G polimorfizmus Hardy-Weinberg egyensúlyának hiánya eredményeink jelentős torzulását eredményezte volna.

a 4G allél stroke elleni védőhatásáról számolunk be, amely összhangban van a korábbi epidemiológiai vizsgálatokkal.16-21 egy koreai tanulmány ellentétes adatokat adott, valószínűleg faji különbségek eredményeként.27 más eredmények tekintetében szerény kockázati emelkedést figyeltünk meg az incidens MI esetében 4G / 4G alanyokban. Ez a megállapítás, bár statisztikailag nem szignifikáns, összhangban van a meta-analízis által Boekholdt et al, 14, aki 1,2 (95% CI, 1,0-1,4) összesített esélyhányadosról számolt be. A 4G/4G kardiovaszkuláris mortalitásának erősen csökkent kockázatát találtuk, valószínűleg a cerebrovascularis betegségek eredményeként, amelyek a halálos esetek 43% – át tették ki.

a plazma PAI-1 vizsgálatunkban nem bizonyult túl erős kockázati tényezőnek az MI szempontjából (RR 6,5). A gyulladásos marker CRP kiigazítása vagy az elterjedt CVD esetek kizárása nem befolyásolta ezt a kapcsolatot. Adataink összhangban vannak az idősek körében végzett kardiovaszkuláris egészségügyi vizsgálattal, 6 amelyben a PAI-1 nem volt erős előrejelzője a koszorúér eseményeknek. A Pai-1 és az incidenses MI közötti kapcsolatot elsősorban a koszorúér-rendellenességben szenvedő betegeknél találták,2-5, ami magyarázhatja a viszonylag gyenge összefüggést az idősek általános populációjában. Az elsők között mutatjuk be, hogy az emelkedett plazma PAI-1 (főleg 4G/5G-től független) erős kockázati mutató a stroke idős korban. A Pai-1 emelkedés mögöttes mechanizmusa genetikai eredetű lehet, de a plazma Pai-1 genetikai szabályozása nagyrészt ismeretlen. Alternatív megoldásként a PAI-1 emelkedést az inzulinrezisztencia és a szisztémás gyulladás mögöttes mechanizmusa okozhatja, a CVD folyamat részeként.1

adataink arra utalnak, hogy a 4G/5G polimorfizmus és a PAI-1 genotípus-fenotípus összefüggése gyenge. A Pai-1 differenciális szabályozása vagy funkciója a plazmában és a szövetekben magyarázhatja a 4G/5G polimorfizmus és a Pai-1 aktivitás ellentétes eredményeit, amelyeket a stroke kapcsán találtunk. Állatokban kimutatták a Pai-1 és a tPA helyi sejttermelését, valamint ennek a proteázrendszernek a szövetekben betöltött határozott szerepét.28,29 a lokalizált gyulladásos folyamatok nagy szerepet játszanak az ateroszklerózis és a plakk szakadás folyamatában. Adataink alapján azt javasoljuk, hogy az agyszövetben vannak olyan helyi mechanizmusok, amelyek figyelembe veszik a 4G/5G védőhatását a stroke ellen. Feltételezzük, hogy gyulladásos helyeken a Pai-1 feltételezett növekedése erősebb a 4G allél esetében ez gátolja a proteolízist. Ez például a plakk stabilizálódását és a TPA fokozott semlegesítését eredményezheti, ami potenciálisan neurotoxikus.30

összefoglalva, adataink arra utalnak, hogy a 4G allél védő szerepet játszik a stroke kialakulásában idős korban, míg a Pai-1 aktivitás a plazmában károsnak tűnik. Ezt a látszólag paradox kapcsolatot meg kell erősíteni nagy populációalapú tanulmányokban, amelyek mind a PAI-1 aktivitásra, mind a 4G/5G polimorfizmusra összpontosítanak.

ezt a tanulmányt a Holland Szív Alapítvány támogatta (grant 96-125). Hálásak vagyunk a háziorvosoknak az Arnhem idősek tanulmányának nyomon követéséhez való hozzájárulásukért.

lábjegyzetek

Levelezés Dr. Johanna M. Geleijnse-vel, az emberi táplálkozás osztályával, Wageningeni Egyetem, PO Box 8129, 6700 EV Wageningen, Hollandia. E-mail
  • 1 Kohler HP, Grant PJ. A betegség mechanizmusai: 1. típusú plazminogén-aktivátor inhibitor és koszorúér-betegség. N Engl J Med. 2000; 342: 1792–1801.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 2 Takazoe K, Ogawa H, Yasue H, Sakamoto T, Soejima H, Miyao Y, et al. A megnövekedett plazminogén aktivátor inhibitor aktivitás és a diabetes az angina pectorisban szenvedő betegek későbbi coronaria eseményeit jósolja. Ann Med. 2001; 33: 206–212.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3 Juhan-homályos I, Pyke SM, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG. Fibrinolitikus tényezők, valamint a miokardiális infarktus vagy a hirtelen halál kockázata angina pectorisban szenvedő betegeknél. Keringés. 1996; 94: 2057–2063.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4 Hamsten A, Wiman B, de Faire U, Blomback M. A szöveti plazminogén aktivátor gyors inhibitorának megnövekedett plazmaszintje a miokardiális infarktus fiatal túlélőiben. N Engl J Med. 1985; 313: 1557–1563.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5 Hamsten A, de Faire U, Walldius G, Dahlen G, Szamosi a, Landou C, et al. Plazminogén aktivátor inhibitor a plazmában: a visszatérő miokardiális infarktus kockázati tényezője. Lancet. 1987; 2: 3–9.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6 Cushman M, Lemaitre RN, Kuller LH, Psaty BM, Macy EM, Sharrett AR, Tracy RP. A fibrinolitikus aktivációs markerek előrejelzik a miokardiális infarktust az időseknél: a cardiovascularis egészségügyi tanulmány. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 493–498.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 7 Lowe GO, Yarnell JG, Sweetnam PM, Rumley A, Thomas HF, Elwood PC. Fibrin D-dimer, szöveti plazminogén aktivátor, plazminogén aktivátor inhibitor, valamint a súlyos ischaemiás szívbetegség kockázata a Caerphilly vizsgálatban. Thromb Haemost. 1998; 79: 129–133.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8 Folsom AR, Aleksik N, Park E, Salomaa V, Juneja H, Wu KK. A fibrinolitikus tényezők és az incidens szívkoszorúér-betegség prospektív vizsgálata: az ateroszklerózis kockázata a közösségekben (ARIC) tanulmány. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 611–617.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9 th (th), Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Weinehall L, Huhtasaari F, Hallmans G. A plazmában magas plazminogén aktivátor inhibitor és szöveti plazminogén aktivátor szintek megelőzik az első akut myocardialis infarctust mind a férfiak, mind a nők esetében: bizonyíték a fibrinolitikus rendszerre, mint független elsődleges kockázati tényezőre. Keringés. 1998; 98: 2241–2247.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10 Dawson S, Hamsten A, Wiman B, Henney A, Humphries S. A plazminogén aktivátor inhibitor-1 lokusz genetikai variációja a plazma plazminogén aktivátor inhibitor-1 aktivitásának megváltozott szintjeivel jár. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1991; 11: 183–190.CrossrefGoogle Scholar
  • 11 Eriksson P, Kallin B, Van ‘ t Hooft FM, B 6venholm P, Hamsten A. a plazminogén-aktivátor inhibitor 1 gén bazális transzkripciójának allél-specifikus növekedése myocardialis infarktushoz kapcsolódik. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995; 92: 1851-1855.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12 Henry M, Tregou Ca, Alessi MC, Aillaud MF, Visvikis S, Siest G, et al. A metabolikus determinánsok sokkal fontosabbak, mint a genetikai polimorfizmusok a PAI-1 aktivitás és az antigén plazmakoncentrációk meghatározásában: családi vizsgálat a Stanislas kohorsz egy részével. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 84–91.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 13 Burzotta F, Di Castelnuovo a, Amore C, D ‘ Orazio a, Di Bitondo R, Donati MB, Iacoviello L. 4G / 5G promoter PAI-1 a gén polimorfizmusa az olaszok plazmatikus PAI-1 aktivitásához kapcsolódik: a model of gene-environment interaction. Thromb Haemost. 1998; 79: 354–358.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14 Boekholdt SM, Bijsterveld NR, Moons AHM, Levi M, Büller HR, Peters RJG. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction. Circulation. 2001; 104: 3063–3068.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15 Johansson L, Jansson JH, Boman K, Nilsson TK, Stegmayr B, Hallmans G. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex as risk factors for the development of a first stroke. Stroke. 2000; 31: 26–32.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 16 Catto AJ, Carter AM, Stickland M, Bamford JM, Davies JA, Grant PJ. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G promoter polymorphism and levels in subjects with cerebrovascular disease. Thromb Haemost. 1997; 77: 730–734.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17 Endler G, Lalouschek W, Exner M, Mitterbauer G, Haring D, Mannhalter C. A 4G/4G genotípus nukleotid helyzetben -675 a plazminogén aktivátor inhibitor 1 (PAI-1) gén promotor régiójában ritkábban fordul elő kisebb stroke-ban szenvedő fiatal betegeknél, mint a kontrollokban. Br J Haematol. 2000; 110: 469–471.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 18 Hindorff LA, Schwartz SM, Siscovick DS, Psaty BM, Longstreth WT, Reiner AP. A Pai-1 promoter 4G/5G inszerciós/deléciós polimorfizmus társulása myocardialis infarctussal és stroke-kal fiatal nőknél. J Cardiovasc Kockázat. 2002; 9: 131–137.MedlineGoogle Scholar
  • 19 Heijmans BT, Westendorp RGJ, Knook DL, Kluft C, Slagboom PE. Angiotenzin I-konvertáló enzim és plazminogén aktivátor inhibitor-1 génvariánsok: mortalitás és fatális cardiovascularis betegség kockázata idős populáción alapuló kohorszban. Cardiol Vagyok. 1999; 34: 1176–1183.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20 Roest M, Van der Schouw YT, Banga JD, Tempelman MJ, De Groot PG, Sixma JJ, Grobbee de. A plazminogén aktivátor inhibitor 4G polimorfizmus az idősebb nők cerebrovascularis mortalitásának csökkent kockázatával jár. Keringés. 2000; 101: 67–70.LinkGoogle Scholar
  • 21 Elbaz a, Cambien F, Amarenco P, A G-féle nyomozók nevében. Plazminogén aktivátor inhibitor genotípus és agyi infarktus. Keringés. 2001; 103: E13-E14.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 22 Van Den Hombergh CE, Schouten EG, van Staveren WA, van AMELSVOORT LG, Kok FJ. A nem intézményesített Holland idősek fizikai tevékenységei és az inaktív idősek jellemzői. Med Sci Sport Exerc. 1995; 27: 334–339.MedlineGoogle Scholar
  • 23 Margaglione M, Grandone E, Cappucci G, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, et al. Alternatív módszer a PAI-1 promoter polimorfizmus (4G/5G) tipizálására. Thromb Haemost. 1997; 77: 605–606.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 24 De maat MM, de Bart AW, Hennis BC, Meijer P, Havelaar AC, Mulder PH, Kluft C. A plazma fibrinogén, TPA antigén, PAI aktivitás és CRP interindividuális és intraindividuális variabilitása egészséges, fiatal önkéntesekben és angina pectorisban szenvedő betegekben. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1156–1162.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 25 Festa A, D ‘ Agostino R Jr, gazdag SS, Jenny NS, Tracy RP, Haffner SM. Promoter (4G / 5G) plazminogén aktivátor inhibitor-1 genotípus és plazminogén aktivátor inhibitor-1 szintek feketékben, Spanyolokban és nem Spanyol fehérekben: az inzulinrezisztencia ateroszklerózis vizsgálata. Keringés. 2003; 107: 2422–2427.LinkGoogle Scholar
  • 26 Lottermoser K, Dusing R, Ervens P, Koch B, Bruning T, Sachinidis A, Vetter H, Ko Y. a plazminogén aktivátor inhibitor 1 4G/5G polimorfizmus nem kapcsolódik a hosszú élettartamhoz: tanulmány oktogenáriusokban. J Mol Med. 2001; 79: 289–293.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 27 Bang CO, Park HK, Ahn én, Shin HK, Hwang KY, Hong SY. A plazminogén aktivátor inhibitor-1 gén 4G/5G polimorfizmusa és a szövet típusú plazminogén aktivátor gén inszerciós / deléciós polimorfizmusa atherothrombotikus stroke esetén. Cerebrovasc Dis. 2001; 11: 294–299.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 28 Nagai N, de Mol M, Lijnen HR, Carmeliet P, Collen D. a plazminogén rendszer komponenseinek szerepe a fokális agyi ischaemiás infarktusban: géncélzó és géntranszfer vizsgálat egereken. Keringés. 1999; 99: 2440–2444.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 29 Carmeliet P, Holdak L, Dewerchin M, Mackman N, Luther T, Breier G, et al. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor, a szöveti faktor receptor és a plazminogén rendszer célzott inaktiválásával és átadásával kapcsolatos ismeretek az érfejlődésről és az érbetegségekről. Ann N Y Acad Sci. 1997; 811: 191–206.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 30 Liberatore GT, Sámson A, Bladin C, Schleuning WD, Medcalf RL. Vámpír denevér nyálas plazminogén aktivátor (desmotepláz): egyedülálló fibrinolitikus enzim, amely nem segíti elő a neurodegenerációt. Stroke. 2003; 34: 537–543.LinkGoogle Tudós