A bedakvilin mint potenciális hatóanyag a Mycobacterium abscessus fertőzések kezelésében

a szerkesztőhöz:

a Mycobacterium abscessus-t egyre inkább jelentős humán kórokozóként ismerik el, különösen cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél, és úgy tűnik, hogy a specifikus M. abscessus alfaj befolyásolja a klinikai kimenetelt . Ennek a nem tuberkulózis mycobacterium (NTM) fertőzésnek a tüdő megnyilvánulása az egyik legnehezebben kezelhető forma, ami jelentős morbiditáshoz és mortalitáshoz vezet ebben a populációban . M. az abscessus törzsek nagyon ellenállnak a legtöbb antibakteriális gyógyszernek . A cisztás fibrózisban szenvedő betegek belélegzésére szolgáló liposzómás amikacin legújabb fejlesztése terápiás áttörést javasolt. Annak ellenére, hogy a köpet konverziója javult egy 2 .fázisú vizsgálatban, az elsődleges végpontot (változás a kiindulási értéktől a 84. napig egy szemikvantitatív Mycobacterium növekedési skálán) nem érték el. Elemeztük egy másik ígéretes új tuberkulózis elleni gyógyszer, a bedakvilin minimális gátló koncentrációját (Mic), 20 klinikai izolátum felhasználásával M. abscessus. Korábban nem végeztek szisztematikus vizsgálatokat a MIC eloszlásáról az M. abscessus esetében.

a bedakvilin egy diaril-kinolin gyógyszer, amelyet nemrégiben engedélyeztek multirezisztens Mycobacterium tuberculosis fertőzések kezelésére. A mycobacterium F1F0-ATP szintáz gátlása révén hat, és kiváló intracelluláris baktericid hatás és magas akkumulációs sebesség jellemzi . Korábbi vizsgálatokban a bedakvilin kiváló in vitro aktivitást mutatott az M. tuberculosis ellen, beleértve a multirezisztens törzseket is . Az új gyógyszert sikeresen és biztonságosan alkalmazták mind a felnőttek , mind a gyermekek multirezisztens és nagymértékben gyógyszerrezisztens tuberkulózisának kezelésében, akár 18 hónapos hosszabb ideig is .

mint más NTM esetében, az M. abscessus törzsek in vitro gyógyszerérzékenységi vizsgálata hagyományos gyógyszerekkel csak a kezelés sikertelensége után ajánlott . Bemutatjuk az 20 klinikai törzsének in vitro bedakvilin MIC eredményeit. a központunkban 2011 és 2016 között izolált abscessus pulmonalis NTM betegségben szenvedő betegektől, köztük három cisztás fibrózisban szenvedő betegtől. Ebben a vizsgálatban 4/20 törzset (20%) osztályoztak M. abscessus alfaj bolletii, míg az összes többi az M. abscessus alfaj abscessus. A harmadik. abscessus alfaj, M. abscessus alfaj massiliense törzseink között nem azonosították. A MIC-t módosított agar hígítási módszerrel határoztuk meg Middlebrook 7h10 agaron, a korábban leírtak szerint . A MIC-t a legalacsonyabb gyógyszerkoncentrációként határoztuk meg, amely a bakteriális arány legalább 99% – át gátolta az adott gyógyszer kétszeres soros hígítása után (MIC99).

az eredményeket az 1. táblázat mutatja. Az összes vizsgált M. abscessus törzsben a bedakvilin MIC−je (ml−1), míg a 17/20-ban (85%) a MIC értéke 0,5 6G·mL-1 volt. Az M. abscessus összes törzsének MIC mediánja 0,5 ~ g·mL−1 volt, csak kissé magasabb, mint az M. tuberculosis esetében (0,4 ~ g·mL−1) . A cisztás fibrózisban szenvedő betegekből izolált három M. abscessus törzs mindegyikében a MIC szintén 0,5 volt 6G * mL-1. Az M. abscessus alfaj, a bolletii alacsonyabb MIC-értékek felé mutatott, mint az M. abscessus alfaj, az abscessus (chi-négyzet teszt: p=0,135). Tudomásunk szerint ez a klinikai Mic-értékek első sorozata M. abscessus törzsek ellen tesztelték bedakvilin. Az egyes törzsek által tesztelt Obreg ons-Henao et al. Andries et al. kiderült, hogy a Mic−K 1,0 ~ g·mL−1, illetve 0,25 ~ g·mL-1, mindkettő hasonló a miénkhez. Az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatok Európai Bizottsága az M. tuberculosis töréspontja 0.25 ml-1, így 3/20 törzs (15%) MIC-je egyenlő vagy alacsonyabb volt ennél a töréspontnál, és a legtöbb törzs (17/20, 85%) MIC−je ennél alacsonyabb vagy csak kissé magasabb volt (0,5 0 ml-1).

szem előtt tartva, hogy csak néhány kezelési lehetőség M. abscessus fertőzések állnak rendelkezésre, a bedakvilin hatékony alternatíva lehet a mycobacterium betegség multidrug második vonalbeli terápiájában. Standard orális adagok mellett a bedakvilin átlagos plazmakoncentrációja 0, 6 mg·L−1 volt , amint azt a korai farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, és nagymértékben eloszlott a szövetekben, beleértve a tüdőt is . A bedakvilin szignifikánsan csökkentette a baktériumok terhelését a tüdőben 4 napos kezelés után legalább egy M. abscessus-fertőzött egér modellben, de ezzel szemben Lerat et al. 2014-ben arról számoltak be, hogy a bedakvilin meztelen egereiben szinte semmilyen aktivitást nem mutatott. Philley et al. arról számoltak be, hogy amikor a bedakvilint mentő terápiaként alkalmazták négy, M. abscessus betegségben szenvedő beteg bevonásával végzett humán vizsgálatban, a kezelés 3 hónapjában minden esetben klinikai javulás volt tapasztalható, az összes beteg felénél a bakteriális terhelés tartósan csökkent a köpetben, és nem voltak súlyos mellékhatások. 6 hónapos megfigyelés után azonban csak egy beteg mutatta a klinikai tünetek javulását. A philley et al. , ugyanazok a bedakvilin adagok, mint az M. tuberkulózist használtak. A lipofil gyógyszer bedakvilin magas intracelluláris felhalmozódási sebessége miatt valószínű, hogy még az M. tuberculosishoz képest valamivel magasabb MIC esetén is a gyógyszer hatásos lesz az M. abscessus törzsek ellen a gyógyszeradagok növelése nélkül. A korai baktericid aktivitási vizsgálatok hasznosak lehetnek a bedakvilin in vivo aktivitásának szelektív igazolásában más háttérkombinációs gyógyszerek nélkül.

figyelembe véve az M növekvő előfordulását. az abscessus fertőzések világszerte, valamint a gyakori multirezisztencia a későbbi kezelés sikertelenségével, a bedakvilin alternatíva lehet a súlyos vagy relapszusos betegség multirezisztens kezelési rendjében, potenciálisan beleértve a mögöttes cisztás fibrózisban szenvedő betegeket is. Vizsgálatunkba csak három cisztás fibrózisban szenvedő beteget vontak be, így a cisztás fibrózisban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok szükségesek ennek a potenciális alkalmazásnak a megerősítéséhez.