a CDKN2A mutációk prevalenciája hasnyálmirigyrákos betegekben: a genetikai tanácsadás következményei
Vizsgálatunk megállapította,hogy a CDKN2A mutációinak mintázata és elhelyezkedése nem tűnik szignifikánsan eltér a melanoma rokonoknál tapasztaltaktól, 25, 26 bár a hasnyálmirigyrákos probandokban kimutatott mutációk gyakorisága (0,6%) kisebb, mint a melanoma betegek populáció-alapú sorozatában (1,8%)%). Ez szintén lényegesen alacsonyabb, mint a 120 nem kiválasztott olasz hasnyálmirigyrákos betegnél jelentett 4% – os gyakoriság, bár a G101W alapító mutációja megemelheti ezt a gyakoriságot.27 a korábban leírt mutációk mellett, amelyek befolyásolják a p16 fehérje kódolását, két variánst azonosítottunk, amelyek megváltoztatják a P14 aminosav bázisát, de a p16-ot nem (L64L/A120P és V106V / A162T). Az előbbiről korábban nem számoltak be, míg az utóbbiról legalább egyszer számoltak be melanoma betegben.28
nehéz megismerni a nyilvánvalóan csak a p14ARF-ot érintő variánsok jelentőségét, kivéve, hogy mindkét betegnél fiatal betegség (58 és 45 éves kor) volt, miközben egyikük sem hordozott további hasnyálmirigyrákot vagy melanómát. Jelenlétük azonban további bizonyítékokat szolgáltat a p14arf jelentőségének kérdésére a hasnyálmirigyrák örökletes kockázatában. Korábbi jelentések szerint a p14arf mutációk fontosak a hasnyálmirigyrák kockázatában, mint egy jelentésben, az 1b exon két törlését azonosították 66 szórványos hasnyálmirigyrákos beteg között, de egyiket sem találták 49 családi melanoma beteg.13 A CDKN2A szűrésről szóló GenoMEL jelentés 466 melanoma családban a P16-ot és a p14ARF-ot egyaránt érintő mutációk nagyobb gyakoriságáról számolt be (49%), mint a P16 önmagában (26%) a hasnyálmirigyrákban érintett családtagokkal rendelkező családokban.25 egy kisebb, 23 családi hasnyálmirigyrákban szenvedő család vizsgálata azonban két csonka mutációt tárt fel (mindkettő a melanoma által is érintett családokban), amelyek a p16-ot érintik, de a p14ARF-ban egyik sem.3 ami a CDKN2A mutáció típusát illeti,egy korábbi jelentés azt sugallja, hogy a splicing mutációk gyakoribbak voltak a hasnyálmirigyrákban szenvedő melanoma családokban, mint azokban, akik nem (a mutációk 17 vs 5% – a), 29 azonban a melanoma helyett a hasnyálmirigyrák kialakulásának alapvető oka még nem teljesen ismert.
a kimutatott exon 1A l16r és R24P mutációk melanomára hajlamos családokban fordulnak elő.25 a D153spl mutációt a 2. exon utolsó nukleotidjában is korábban jelentették,25 és befolyásolja a splicinget mind a p16, mind a p14 esetében.30 érdekes módon a két azonosított hordozó egyikének személyes és családi anamnézisében melanoma volt, míg a másiknak csak hasnyálmirigyrákja volt. A két frameshift mutáció (R80fs és V95fs) valószínűleg jelentősen befolyásolja a fehérje működését, mivel a helyüktől lefelé minden kódolóra hatással van. Mindkettő látszólag újszerű, az előbbi hibridet kódol p16 / p14 fehérje a kereteltolódás után. Ezen betegek egyike pancreas carcinoma családi anamnéziséről számolt be, de egyik családban sem jelentettek melanomát. Végül az 5 ‘ UTR –ben kimutatott mutációról, – 34G> T-ről korábban számoltak be a melanoma kindreds,25-ben, és korai kiindulási helyet hoz létre a transzlációhoz, ezáltal csökkentve a natív fehérje transzlációját.31 Az ezt a mutációt hordozó beteg a hasnyálmirigyrák családi anamnéziséről számolt be.
az a148t polimorfizmust következetlenül társították a melanoma kockázatával, a melanoma fokozott kockázatáról számoltak be Lengyelországban (vagy 2,53),32 de nem Franciaország, Németország vagy Izland.20, 21, 24 nem vizsgálták jól a hasnyálmirigyrákban. 3,1% – os allélfrekvenciát észleltünk, hasonlóan a többi nullvizsgálathoz, 20 bár nem teszteltünk kontrollcsoportot. Ezért lehetetlen következtetéseket levonni, bár az alacsony allélfrekvencia arra utal, hogy legfeljebb szerény asszociáció létezik.
a CDKN2A kórokozó génként jön létre a családi hasnyálmirigyrák családokban.3, 33, 34 Ez a tanulmány ennek a génnek a legnagyobb vizsgálatát jelenti a hasnyálmirigyrákos betegek nem kiválasztott sorozatában. Mint ilyen, több megfigyelés van ebben a leíró tanulmányban. Először is, a csíravonal CDKN2A mutációinak < 1% – os prevalenciája van a hasnyálmirigyrákos betegek körében. Nyilvánvaló, hogy az összes hasnyálmirigyrák probandát nem szabad CDKN2A mutációkra vizsgálni. Ha családi anamnézisében melanoma vagy hasnyálmirigyrák van, vagy személyes kórtörténete melanoma, azonban, növeli a mutáció hordozásának valószínűségét. Ezek a megállapítások nem meglepőek, tekintettel a CDKN2A által érintett családok meglévő ismereteire, bár az is figyelemre méltó, hogy a mutációk csak a kiválasztott betegek kisebbségében fordulnak elő tanulmányunkban.
ennek a tanulmánynak a korlátai közé tartozik a kimutatott mutációk általános alacsony száma, ami korlátozza a penetrancia becsléseinek erejét. Nem tudtuk közvetlenül megerősíteni a hasnyálmirigyrák vagy melanoma sok esetét a családokban—a hasnyálmirigyráknak csak 33%-át és a melanoma 23% – át igazolták önjelentés, orvosi feljegyzések, halotti bizonyítvány vagy patológia. A rokonok dohányzási státuszát is csak a proband jelentése alapján lehetett meghatározni az esetek többségében, is. Az erősségek közé tartozik a vizsgálat mérete, az eset megállapításának nem választott jellege a hasnyálmirigyrák probandjai között, valamint az elektronikus nyilvántartások elérhetősége minden betegről.
eredményeink hasznosak lehetnek a genetikai tanácsadás tájékoztatásában az irodalomban rendelkezésre álló egyéb források mellett, a mutáció kimutatásának kockázatbecslésével adott forgatókönyvekben a melanoma és a hasnyálmirigyrák személyes és családi anamnézisének különböző kombinációiban (3.táblázat). Egyes csoportok száma nagyon kicsi, ezért a becslések valószínűleg pontatlanok, bár úgy gondoljuk, hogy korábban hiányzó információkat nyújtanak a családok számára az elsősorban a családi melanoma szempontjából megállapított családok beállításán kívül. Például ebben a vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik melanoma és hasnyálmirigyrák személyes anamnéziséről számoltak be, 9,1% (2/22) (95% CI 0-22, 1%) valószínűséggel hordoztak mutációt a CDKN2A-ban.azonban a két mutációhordozónak családi kórtörténetében is volt melanoma, míg a 20 melanómában és hasnyálmirigyrákban szenvedő beteg, akiknek családi kórtörténetében sem volt rák, nem hordoztak mutációt a CDKN2A-ban. a hasnyálmirigyrák személyes és családi anamnézisét jelentő betegek között, 4. 2% hordozott mutációkat a CDKN2A – ban, ami arra utal, hogy az ebben a génben mutációkat hordozó családok a családi hasnyálmirigyráknak csak kis hányadát alkotják.
nem adtunk végleges választ arra a kérdésre, hogy a CDKN2A mutációhordozók fiatalabb korban jelentkeznek-e a hasnyálmirigyrákban, mivel mutációhordozóink valamivel fiatalabbak voltak, mint a nem hordozók (átlag 61,3 vs 65,6 év), és a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát (P=0,40). Legalább egy másik tanulmány szintén nem talált különbséget a diagnózis életkorában.35 Ha az életkor egyáltalán fiatalabb a hordozók körében, a hatás szerény. Jelentésünket a nem spanyol fehér betegekre is korlátoztuk. A jövőbeni tanulmányokban hasznos lesz ezeket az elemzéseket kiterjeszteni más populációkra annak megállapítására, hogy az általunk levezetett becslések alkalmazhatók-e minden faj betegeire.
a hasnyálmirigyrák penetrációja a CDKN2A hordozókban—közel 60% 80 éves korig (95% CI 8-86%)—magasabb, mint a melanoma családi vizsgálatokban a korábbi 15-25% – os becslések.8, 14 ennek a különbségnek számos lehetséges magyarázata van. Jelentési elfogultság létezhet (a hasnyálmirigy-rokonoknál vagy a melanoma-rokonoknál az aluljelentés), tanulmányunkat pedig a rokonok közötti rák proband jelentésére támaszkodva korlátozzuk. A vizsgálati mintánkban is egyszerűen eltérések lehetnek másokkal összehasonlítva, különös tekintettel a környezeti kockázatokra (pl. a dohányzás magas gyakorisága). Valójában a hordozók kockázatának különbségét csak az állandóan dohányzók körében észlelték. Az is lehetséges azonban, hogy a CDKN2A lókusz vagy a módosító gén specifikus genetikai különbségei társulhatnak a hasnyálmirigyrák által megnyilvánuló penetrancia különbségeivel. Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely beszámol a penetrációról, amely magában foglalja a dohányzás állapotát; ez az információ genetikai tanácsadás szempontjából releváns, mert potenciálisan módosítható kockázati tényező. Mivel a hordozók családjaiban kevés eset fordul elő, alaposabb vizsgálatokat nem lehetett elvégezni, például hogy a dohányzás abbahagyása megváltoztatta-e a hasnyálmirigyrák kockázatát. Azonban a különbség az állandóan dohányosok között a magas élettartam kockázat megítélésünk szerint elegendő a dohányzásról való leszokás / elkerülés elősegítésére ajánlások a CDKN2A hordozók körében.
a CDKN2A szűrésre közzétett ajánlások közé tartoznak azok a betegek, akiknek többszörös (3) elsődleges melanómája van, vagy olyan családok, amelyekben legalább egy melanoma és két másik melanoma vagy hasnyálmirigyrák van a családban, mutációs kimutatási arányuk 20-40% ebben a beállításban.36, 37, 38 ezen ajánlások alapján a hét (29%) család közül kettő, amely megfelel a kritériumoknak, meghatározták, hogy mutációt hordoznak ebben a tanulmányban, és úgy gondoljuk, hogy ez ésszerű arány a genetikai tesztelésre jelöltek megkülönböztetéséhez. Ugyanakkor azt is meg kell jegyezni, hogy a mutációk többségét nem azonosították volna ezzel a megközelítéssel. A hasnyálmirigyrák kockázatának klinikai genetikai tesztelésének szerepe bizonyított szűrési vagy megelőzési módszerek hiányában továbbra is ellentmondásos. A dohányzás elkerülése / abbahagyása azonban valószínűleg indokolt a hasnyálmirigyrák kockázatára gyakorolt jól megalapozott hatása alapján,39, 40 az általánosan ajánlott rendszeres bőrvizsgálatok és a nap elkerülése mellett a melanoma kockázatának csökkentése érdekében.37
következtetések
a CDKN2A csíravonal-mutációi a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek körében ritkák. Az ilyen mutációkat hordozók nagyobb valószínűséggel jelentik a melanoma személyes vagy családi anamnézisét, valamint a hasnyálmirigyrák családi anamnézisét. A mutáció kimutatásának valószínűségét a melanoma és a hasnyálmirigyrák személyes és családi anamnézisében genetikai tanácsadás céljából jelentik. A hasnyálmirigyrák diagnózisának kora kissé fiatalabb lehet a mutációs hordozók esetében, bár nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A pancreas carcinoma és a melanoma penetranciája a mutációhordozók között nőtt, a pancreas carcinoma kockázat becslése szerint 58% (95% CI 8-86%) 80 éves korra, a melanoma kockázat pedig 39% (95% CI 0-80) 80 éves korra a mutációhordozókban. A hordozók penetrációja magasabb volt az egyre dohányzók körében. A cdkn2a csíravonal-mutáció hordozóinak ezért kerülniük kell a dohányzást, és megelőzésre és szűrővizsgálatokra kell irányulniuk.