Aicardi-Gouti GmbH-szindróma: fenotípusos és genetikai spektrum három esetből álló sorozatban / Anales de Pediatr adapta

az Aicardi-Gouti GmbH-szindróma (AGS) ritka örökletes betegség, amelynek pontos előfordulása nem ismert. Először 1984-ben írta le Jean Aicardi és Francoise Gouti, mint progresszív encephalopathia, amely az élet első hónapjaiban jelentkezik, melyet cerebrospinális folyadék (CSF) limfocitózis és a bazális ganglionok meszesedése jellemez.1 az ingerlékenység, a pszichomotoros retardáció, a spaszticitás, a dystonia, az epilepsziás rohamok, az aszeptikus láz és a mikrocefália visszatérő epizódjai jelentkeznek. A mortalitás magasabb az encephalopathiás fázisban, és bár a betegség jellemzően később stabilizálódik, súlyos neurológiai következményeket okoz. Egyéb jellemző tulajdonságok, amelyek a tanfolyam során megjelenhetnek, a chilblains, a szem tünetei (főleg glaukóma), a szív érintettsége vagy autoimmun rendellenességek.2 Az I. típusú interferonok döntő szerepet játszanak az AGS patogenezisében, amelyben expressziójuk szabályozva van, ami fokozott termeléshez vezet.3 ezért az egyik klasszikus laboratóriumi lelet ezeknél a betegeknél az alfa-interferon emelkedett szintje a CSF-ben, a pleocytosissal együtt, valamint a neopterin és a biopterin egyaránt emelkedett szintje. Az interferon által stimulált gének interferon általi expressziójának markerként történő értékelésének potenciális hasznosságát jelenleg vizsgálják, mivel bizonyítékok vannak arra, hogy ezek a szintek magasan maradnak az encephalopathiás fázison túl (“interferon aláírás”).3-5 egy másik kulcsfontosságú jellemző a neuroimaging rendellenességek kimutatása, beleértve a bazális ganglionok meszesedését és a fehérállomány változásait (ábra. 1). Eddig 7 olyan génről tudunk, amelyek mutációi az interferon útvonalának szabályozásához vezethetnek: ADAR, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, TREX1 és IFIH1. Heterozigóta mutációkat írtak le a TREX1, ADAR és IFIH1 gének esetében, míg az összes többi génben jelentett mutációk homozigóták voltak.2 az IFIH1 gén mutációit legutóbb (2014)4 detektálták, ezért ezek a legkevésbé gyakori patogén variánsok, míg az RNASEH2B és a TREX1 gének mutációi teszik ki az AGS diagnosztizált eseteinek legnagyobb arányát.

1. ábra.

diffúz és foltos jel rendellenességek a fehérállományban mindkét agyféltekében, hiperintenzitás a T2-súlyozott képeken. Megnagyobbodott subarachnoidális térben frontotemporal túlsúlya mindkét féltekén, a kiszélesedő interhemisphericus hasadék és a megnövekedett kamrai méret (hiányában a megnövekedett nyomás), kompatibilis kortikális és subcorticalis atrophia.

(0.07 MB).

az elmúlt néhány évtizedben, a genetika fejlődésének köszönhetően, amely lehetővé tette ezen specifikus mutációk kimutatását, bizonyítékok merültek fel egy széles fenotípusos spektrumról, amely túlmutat a kórokozó génen alapuló klasszikus bemutatáson. Bemutatjuk 3 beteg eseteit, akiknél az elmúlt 8 évben diagnosztizálták az AGS-t azzal a céllal, hogy elemezzék klinikai jellemzőiket a mögöttes genetikai hibához viszonyítva (1.táblázat). Általánosságban elmondható, hogy az AGS megjelenési jellemzői összhangban voltak a szakirodalom legutóbbi esetsorozatában leírtakkal: újszülöttkori megjelenés (33%), mikrocefália (66%), pszichomotoros retardáció (100%), spaszticitás (100%), súlyos értelmi fogyatékosság (66%) és a koponya CT meszesedése (66%), bár csak egy betegnek volt epilepsziás rohama.

mint korábban megjegyeztük, az RNASEH2B gén homozigóta mutációi a leggyakoribb variánsok, amelyek AGS-t okoznak, fenotípusos expressziójuk általában a legjobban megfelel a klasszikus megjelenésnek.4 ez volt a helyzet a vizsgálatunkban szereplő, ilyen mutációt hordozó beteg esetében, aki 10 hónapos korában ingerlékenységgel és pszichomotoros retardációval, valamint jellegzetes neuroimaging és CSF eredményekkel jelentkezett.

az AGS eseteinek húsz százaléka újszülöttkori megjelenéssel járhat, a betegség kialakulásával a méhben.A fent említett 7 gén bármelyikének 5 mutációja vezethet ehhez a fenotípushoz, de ez a korai megjelenés leggyakrabban a TREX génhez kapcsolódik.4,5 ennek a formának a kezdeti megjelenése hasonló a TORCH fertőzéshez, hepatosplenomegáliával, hypertransaminasaemiával, thrombocytopeniával és neurológiai megnyilvánulásokkal, beleértve a szélsőséges ingerlékenységet, mozgászavarokat és epilepsziás rohamokat.5 ezeknek a betegeknek a betegsége súlyosabb, és nagyobb a halálozás kockázata. A mintánkban szereplő beteg, akinek ilyen változata volt, újszülöttkori megjelenéssel rendelkezik, jelenleg a betegség legsúlyosabb formája 3.

az ADAR1 gén, különösen az IFIH1 gén mutációi a tünetek késői megjelenésével járnak, 1 éves élet után, normális pszichomotoros fejlődéssel.5 ezen esetek némelyikében a szindróma jóindulatú, a nyelv és a motoros készségek viszonylagos megőrzésével. Az IFIH1 gén mutációjával rendelkező betegünk egyedülálló eset volt, mivel Singleton-Merten szindrómája is volt, egy ritka betegség, amelyet szintén az IFIH1 gén mutációja okozott, és amelyet fogászati diszplázia, aorta meszesedés és csontritkulás jellemez.6

célunk az AGS jelentős fenotípusos variabilitásának és a specifikus mutációkkal való összefüggésének hangsúlyozása mind a diagnózis megfontolásának ösztönzése érdekében olyan esetekben, amelyek a betegség klasszikus formájától eltérnek, mind pedig további információkkal szolgál a betegség lefolyásáról és kimenetele ezeknél a betegeknél.