Az intralipid alkalmazása a visszatérő implantációs kudarc kezelésében: áttekintés Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S-J Nat SC Biol med

felülvizsgálati cikk

év: 2018 / kötet: 9 / szám : 2 / oldal : 111-114

az intralipid alkalmazása a visszatérő implantációs kudarc kezelésében: Áttekintés
Lubna Khan1, Viquar Fatima Qureshi1, Tahira Jabeen1, Shoeb Qureshi2
1 Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály, Nemzeti Gárda Egészségügyi ügyek, kedves Abdulaziz Orvosi város, Rijád, Szaúd-Arábia
2 kutatási Tanszék, alkalmazott Orvostudományi Főiskola, Saud Bin Abdulaziz Király Egészségtudományi Egyetem, Rijád, Szaúd-Arábia

levelezési cím:
Shoeb Qureshi
kutatási Tanszék, alkalmazott Orvostudományi Főiskola, Kind Saud bin Abdul-Aziz Egészségtudományi Egyetem, Rijád
Szaúd-Arábia

támogatási forrás: nincs, összeférhetetlenség: nincs

ellenőrzés

DOI: 10.4103 / jnsbm.JNSBM_246_17

absztrakt

az ismétlődő embrióbeültetési kudarc olyan rendellenesség, amely potenciálisan szörnyű fiziológiai és pszichológiai megnyilvánulásokkal jár az érintettek számára. Az embrióbeültetés és a funkcionális placenta kialakulása olyan folyamatok, amelyek számos szabályozási mechanizmust igényelnek, beleértve mind az anyai, mind az embrionális sejteket. Az ezt követő áttekintésben megkíséreljük megérteni (1) A visszatérő megmagyarázhatatlan implantációs kudarc patofiziológiáját (2) a rendelkezésre álló bizonyítékokat a két népszerű kezelési módra, azaz az intravénás immunglobulinra és az intralipidre, (3) a jelenleg rendelkezésre álló adatok korlátozására, (4) a patofiziológiai és immunmoduláló kezelési lehetőségek a visszatérő implantációs kudarc kezelésére a kóros, pszichológiai és pénzügyi nehézségek, valamint a pár életminőségére gyakorolt kapcsolódó hatás.

kulcsszavak: Intralipid, intravénás immunglobulin, természetes gyilkos sejtek, visszatérő implantációs kudarc, reproduktív immunológia

hogyan idézzük ezt a cikket:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. az intralipid alkalmazása a visszatérő implantációs kudarc kezelésében: áttekintés. J Nat SC Biol Med 2018;9:111-4

hogyan lehet idézni ezt az URL-t:
Khan L, Qureshi VF, Jabeen T, Qureshi S. az intralipid alkalmazása a visszatérő implantációs kudarc kezelésében: áttekintés. J Nat SC Biol Med 2018; 9: 111-4. Elérhető: http://www.jnsbm.org/text.asp?2018/9/2/111/234725

Bevezetés

az ismételt implantációs kudarcot (RIF) akkor határozzák meg, amikor az átvitt embriók nem képesek beültetni Több in vitro megtermékenyítés (IVF) kezelési ciklus. Nincsenek azonban hivatalos kritériumok, amelyek meghatároznák a sikertelen ciklusok számát vagy az ezekben az IVF-kísérletekben átvitt embriók teljes számát. Ennek megfelelően az IVF-et gyakorló különböző termékenységi központok eltérő meghatározásokat használhatnak a RIF – hez. Figyelembe véve az IVF kezelések jelenlegi sikerességi arányát és az egyes ciklusokban átvitt embriók átlagos számát, Simon és Laufer azt javasolta, hogy a RIF-et legalább három egymást követő IVF-kísérlet során az implantáció sikertelenségeként határozzák meg, amelyben minden ciklusban 1-2 kiváló minőségű embrió kerül át.

az embriónak, az endometriumnak vagy az immunrendszernek tulajdonított bármilyen rendellenesség implantációs kudarcot eredményez. Ezért a RIF kezelését a feltárt rendellenességre, valamint az esetleges működési zavarok kijavítására kell irányítani, amelyek hozzájárulhatnak az implantáció sikertelenségéhez.
az implantáció sikertelensége hozzájárul a betegek szorongásához és növeli a pár pszichológiai szorongását, valamint érzelmi és pénzügyi hatással van az életükre. A klinikusok megpróbálnak megoldást találni ennek az akadálynak a leküzdésére, és több információval rendelkeznek a patofiziológiáról, hogy megtalálják a lehető legjobb kezelési lehetőséget.
feltételezik, hogy a kóros immunológiai válasz, a humán leukocita antigén inkompatibilitása a párok között, az anyai leukocitotoxikus antitestek hiánya vagy az anyai blokkoló antitestek hiánya, mint a RIF járulékos tényezője. A növekedési faktorok fontosak a különféle sejtes folyamatok szabályozásában. A növekedési faktorok jellemzően jelzőmolekulákként működnek a sejtek között. Ilyenek például a citokinek és hormonok, amelyek specifikus receptorokhoz kötődnek a célsejtek felszínén.
a citokinek immunmolekulák, amelyek mind az immunrendszert, mind az egyéb sejteket szabályozzák. A citokinválaszokat általában T-helper-1 (Th-1) típusként jellemzik, a gyulladásgátló citokinek interleukin 2, interferon és tumor nekrózis faktor alfa termelésével, vagy T-helper-2 (Th-2) típusként, a gyulladáscsökkentő citokinek termelésével interleukins 4, 6 és 10. Megállapítást nyert, hogy a visszatérő, megmagyarázhatatlan implantációs kudarcban szenvedő nőknél egyensúlyhiány van TH1/TH2 válasz.
az uterus natural killer (uNK) sejtek szerepet játszhatnak a trofoblasztikus invázióban és az angiogenezisben, amellett, hogy fontos szerepet játszanak a kórokozókkal szembeni helyi anyai immunválaszban.
az NK sejtek a perifériás vérben és a méhnyálkahártyában találhatók. A perifériás vér nk sejtjei fenotípusosan és funkcionálisan különböznek az uNK sejtektől. Felvetődött, hogy az uNK sejtek szerepet játszhatnak a trofoblasztikus invázióban és az angiogenezisben, amellett, hogy fontos alkotóelemei a kórokozókkal szembeni helyi anyai immunválasznak. Nagy dózisú intravénás immunglobulint (IVIG) alkalmaztak azoknál a betegeknél, akiknek ugyanaz a humán leukocita antigén (HLA) allélja van partnereikkel.
a 20% – os intralipid oldat infúzióját javasolták az eredmények javítására RIF-ben szenvedő nőknél. Arra utaltak, hogy az intralipid intravénás alkalmazása fokozhatja a beültetést és a terhesség fenntartását kóros NK sejtszintű vagy funkciójú betegeknél.

a Medline adatbázison keresztül áttekintettük a jelenleg rendelkezésre álló bizonyítékokat az intralipid alkalmazásával kapcsolatban, hogy megértsük annak hatékonyságát és bizonyított előnyeit az alkalmazásának rutinszerű ajánlása szempontjából.
ismételt implantációs kudarc patofiziológiája
az immunrendszert kiemelték az implantáció folyamatában és a terhesség későbbi fenntartásában betöltött fő szerepe miatt. Az egyik elképzelés az, hogy a koncepciót nem önmagának kell elismerni, hogy immunológiai folyamatokat indítson el, amelyek megakadályozzák az anyai immunrendszer elutasítását. A HLA kompatibilitási rendszer szerepet játszik ebben a felismerésben, és a közös HLA allélokkal rendelkező párok magasabb RIF-arányt tapasztalhatnak. Az azonban egyáltalán nem világos, hogy az anyai immunrendszer “nem megfelelő” reakciója az apai antigének stimulálására a HLA megosztása miatt szerepet játszhat az implantációs kudarcban. Az abnormális immunválasz támogatói olyan vizsgálatokra utalnak, amelyek arra utalnak, hogy a szisztémás citokin koncentrációk megváltoznak RIF-ben szenvedő betegeknél, és azt javasolják, hogy ez magában foglalja a TH1:TH2 válaszok egyensúlyhiányát.
bár nem ismert, hogy a megváltozott citokinválasz szisztémásan vagy lokálisan keletkezik-e a deciduában, ahol az anyai leukociták allogén extravillous trofoblasztokkal találkoznak. Nyilvánvaló, hogy az extravillous trofoblasztok az 1.osztályú fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) molekulák egyedülálló kombinációját fejezik ki, beleértve a HLA-C és a nempolimorf polimorf HLA-E és a HLA-G molekulákat. Úgy gondolják, hogy ezek a deciduán belüli extravillous trofoblasztokkal szembeni helyi anyai toleranciával összefüggő immunszabályozó funkciókat látnak el. A mai napig azonban nincs olyan bizonyított mechanizmus, amelyet az emberekben leírtak volna, amellyel ezek az MHC molekulák részt vehetnek az implantáció kudarcában a T-sejt-válaszok szisztémás vagy lokális szabályozásának elmulasztása révén a decidua-ban. A magzati alloantigénre adott anyai T-sejt válaszok modulálásán alapuló terápia indoklása tehát továbbra sem tisztázott.
felvetődött, hogy az uNK sejtek szerepet játszhatnak a trofoblasztos invázióban és az angiogenezisben, amellett, hogy fontos szerepet játszanak a kórokozókkal szembeni helyi anyai immunválaszban. Az NK sejtek a perifériás vérben és a méh nyálkahártyájában találhatók. A perifériás vér nk sejtjei fenotípusosan és funkcionálisan különböznek az uNK sejtektől. Felvetődött, hogy az uNK sejtek szerepet játszhatnak a trofoblasztikus invázióban és az angiogenezisben, amellett, hogy fontos alkotóelemei a kórokozókkal szembeni helyi anyai immunválasznak.

intravénás immunglobulin az ismételt implantációs kudarc kezelésében
a nagy dózisú IVIG beadás előnyösnek bizonyult RIF-ben szenvedő betegek számára, akik HLA allélokat osztanak meg partnerükkel. Az IVIG-kezelés alkalmazását igazoló megosztott allélek számát nem határozták meg. Egy vizsgálat javulást mutatott azoknál a betegeknél, akiknél csak egy közös allél volt. A kezelés 30 g IVIG-ből állt az embriótranszfer előtt, és egy második hasonló adagból, amikor magzati pulzusszámot észleltek. Más vizsgálatok, amelyekben az IVIG-t olyan betegeknek adták be, akik rendellenes citokinprofilról számoltak be, előnyökről számoltak be, de a betegek száma korlátozott volt. Ahogy a szerzők maguk is kijelentik: “prospektív kontrollos vizsgálatok (lehetőleg kettős-vak, rétegzett és randomizált) szükségesek a megerősítéshez. A hatékonyság egyértelmű bizonyítékának hiányában vagy annak megértése, hogy mely betegcsoportok részesülhetnek előnyben, az IVIG-ben szenvedő betegek empirikus kezelése nem ajánlott a nagy randomizált, kontrollált vizsgálatok hiánya miatt.”
Intralipid az ismételt implantációs kudarc kezelésében
az Intralipid egy 20% – os intravénás zsíremulzió, amelyet általában zsír-és kalóriaforrásként használnak parenterális táplálást igénylő betegek számára. Intralipid áll szójaolaj, valamint a tojássárgája foszfolipidek, glicerin, és a víz. Egy kicsi, még nem publikált, nem randomizált kísérletben, amelyet egy tudományos találkozón mutattak be az Egyesült Királyságban. 50% – os terhességi arányt és 46% – os klinikai terhességi arányt értek el azoknál a RIF-ben szenvedő betegeknél, akiknél emelkedett TH1 citokin válasz alakult ki. Az Intralipid infúziót a petefészek stimuláció 4.és 9. napja között egyszer, majd a pozitív terhességi teszt után 7 napon belül adták be. A TH1:TH2 citokin aktivitás arányának ez a változása, amely minden esetben csökkent, úgy tűnt, hogy korrelál az eredmény sikeres kimenetelével. A mechanizmus, amellyel az intralipid modulálja az immunrendszert, még nem tisztázott. Feltételezték, hogy az emulzióban lévő zsírsavak ligandumként szolgálnak az NK sejtek által expresszált peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok aktiválására. Az ilyen nukleáris receptorok aktiválása kimutatták, hogy csökkenti az NK citotoxikus aktivitását, fokozza az implantációt.
az IVIG és az intralipid NK-sejtek aktivitására és a trofoblasztok aktiválására gyakorolt hatásának összehasonlításakor nem találtak különbséget a két vizsgálatban. Chazara et al. intralipid vagy IVIG alkalmazása után nem figyeltek meg különbséget a terhesség kimenetelében olyan nőknél, akiknek a kórtörténetében reprodukciós elégtelenség és emelkedett NK citotoxicitás szerepelt. Sőt, a reproduktív elégtelenség kezelésére szolgáló immunterápia csak az immunológiai diszfunkcióval rendelkezőknek kedvez.

ami az intralipid beadását illeti, ellentmondásos bizonyítékok állnak rendelkezésre a hatékonyságról és a bizonyított előnyről visszatérő implantációs kudarcban szenvedő nőknél, míg egyesek azt állítják, hogy a decidual nk sejt aktiválása MHC ligandumokkal a trofoblasztokon jótékony hatással van a terhesség kimenetelére. Shreeve és Sadek azonban úgy találták, hogy az intralipid hatásosságának igazolásához még nagyszabású megerősítő vizsgálatokra van szükség, mielőtt azt rutinszerű alkalmazásra ajánlanák.
Dakhly et al. RTC-t is végzett, hogy megvizsgálja az intralipid alkalmazásának hatékonyságát visszatérő implantációs kudarcban és emelkedett NK-sejtaktivitásban szenvedő betegeknél, és megállapította, hogy a kémiai terhesség aránya nem növekedett.
Check és Check idő előtt abbahagyta a vizsgálatot 10 anyai ciklus után, mivel nem sikerült klinikai terhességet elérni azoknál, akik intralipidet kaptak, szemben a kezeletlen kontrollok 40% – os klinikai és 30% – os élő születési arányával. Ennek a tanulmánynak voltak bizonyos korlátai, mivel csak előrehaladott anyai korcsoportot (40-42 év) tartalmaztak, talán ezt a terápiát káros hatással van erre a korcsoportra.
a legújabb klinikai irányelvekben az RCOG kijelenti, hogy kevés rendelkezésre álló adat és bizonyíték áll rendelkezésre a citokinszint rutinszerű mérésének ajánlására visszatérő implantációs kudarcban szenvedő betegeknél. A kezelés időtartamára és időtartamára vonatkozóan nincs elfogadott protokoll. Erős klinikai bizonyítékokkal kell rendelkeznünk, mielőtt Alávetnénk betegeinket ennek a kezelési lehetőségnek. Meg kell jegyezni, hogy a Bombell és McGuire legnagyobb tanulmánya, amely az uNK sejtszámok és a jövőbeli terhesség kimenetele közötti kapcsolatot vizsgálta, arról számolt be, hogy a visszatérő vetélésben szenvedő nőknél a megnövekedett uNK sejtszám nem jár a vetélés fokozott kockázatával. A visszatérő vetélés legújabb zöld felső iránymutatása szerint az uNK sejtek tesztelését nem szabad rutinszerűen felajánlani a visszatérő vetélés vizsgálata során.
az ismételt implantációs kudarc pszichológiai hatása a betegre
jelentős és gyakran fel nem ismert pszichológiai és pszichiátriai trauma van az anya számára – sokak számára a vetélés a jövőbeli gyermek, az anyaság elvesztését jelenti, és kétségeket ébreszt a szaporodási képességével kapcsolatban. Tanulmányok kimutatták, hogy a nők jelentős százaléka bánatot, depressziót és szorongást tapasztal, és hogy a vetélés után fokozott a súlyos depressziós rendellenesség kockázata. A pszichológiai hatások 6 hónaptól 3 évig fennmaradhatnak, és további vetélésekkel elmélyülhetnek.

valójában a leghatékonyabb terápia a megmagyarázhatatlan visszatérő terhességi veszteséggel rendelkező betegek számára gyakran a legegyszerűbb: a szülés előtti tanácsadás és a pszichológiai támogatás. Kimutatták, hogy ezeknek az intézkedéseknek a későbbi terhességi sikerességi aránya 86%, szemben a 33% – kal, amely nem rendelkezik további terhesgondozással.

összefoglaló

az egyik aktív kutatási kérdés az a lehetőség, hogy az apai antigénekre adott kóros anyai immunválasz hozzájárulhat a beültetés kudarcához. Jelenleg jelentős zavar van a megváltozott T-sejt válaszok lehetséges szerepével kapcsolatban RIF-ben szenvedő betegeknél. Egyes vizsgálatok az úgynevezett th1:TH2 citokinek változásairól számolnak be a perifériás vérben, és ezek alapján az IVIG vagy intralipid infúziók előnyeire utalnak ilyen betegeknél. Azonban annak meghatározása, hogy mely betegek részesülhetnek előnyben, és az ilyen kezelések tényleges hatékonysága nem vetették alá nagyszabású, szigorú kettős-vak vizsgálatoknak, így nagyrészt nem bizonyítottak. Ezt össze kell vetni az ilyen kezeléseket végző betegeket érintő jelentős költségekkel és kockázatokkal. Hasonlóképpen, az Intralipid infúzió alkalmazásának előzetes eredményei az implantáció támogatására biztatóak. Az ilyen kezelés valódi előnye azonban megnövekedett NK citotoxikus aktivitással rendelkező betegeknél RIF-et még nem igazoltak nagyszabású randomizált, kontrollált vizsgálatokban.
pénzügyi támogatás és szponzorálás
nulla.
összeférhetetlenség
nincs összeférhetetlenség.

	Madkour WA, Moawad A. javítja-e a szekvenciális embriótranszfer a terhesség arányát ismételt implantációs kudarcban szenvedő betegeknél? Randomizált kontroll vizsgálat. Közel-Kelet Fertil Soc J 2015;20: 255-61.
	Simon A, Laufer N. Ismételt implantációs kudarc (RIF) értékelése és kezelése. J Assist Reprod Genet 2012;29: 1227-39.
	Rockliff ő, Lightman SL, Rhidian E, Buchanan H, Gordon U, Vedhara K, et al. Az in vitro megtermékenyített betegek érzelmi alkalmazkodásával kapcsolatos pszichoszociális tényezők aszisztematikus áttekintése. Hum Reprod Frissítés 2014;20: 594-613.
	Berger A. Th1 és Th2 válaszok: Mik ezek? BMJ 2000; 321:424.
	Sharma S. természetes gyilkos sejtek és szabályozó T-sejtek a terhesség korai szakaszában. Int J Dev Biol 2014; 58:219-29.
	Singh M, Chaudhry P, Asselin E. az endometrium fogékonyságának és implantációjának áthidalása: hormonok, citokinek és növekedési faktorok hálózata. J Endocrinol 2011; 210: 5-14.
	Elram T, Simon A, Israel S, Revel A, Sveiky D, Laufer N, et al. Visszatérő IVF kudarc és humán leukocita antigén hasonlóság kezelése intravénás immunglobulinnal. Reprod Biomed Online 2005;11:745-9.
	Dahl M, Hviid TV. Humán leukocita antigén ib osztályú molekulák a terhesség sikerében és a terhesség korai elvesztésében. Hum Reprod Frissítés 2012;18: 92-109.
	Trowsdale J, Betz AG. Anya Kis segítői: az anyai-magzati tolerancia mechanizmusai. Nat Immunol 2006; 7: 241-6.
	Lash GE, Otun HA, Innes BA, Percival K, Searle RF, Robson SC, et al. A méh természetes gyilkos sejtjeinek extravillous trofoblaszt inváziójának szabályozása a terhesség korától függ. Hum Reprod 2010; 25: 1137-45.
	Winger EE, Reed JL, Ashoush S, El-Toukhy T, Ahuja S, Taranissi M, et al. Emelkedett prekoncepció CD56 + 16 + és/vagy Th1: a Th2 szintek előrejelzik az IVIG terápia előnyeit az IVF-en átesett szubfertilis nőknél. Am J Reprod Immunol 2011; 66: 394-403.
	Roussev RG, Acacio B, Ng SC, Coulam CB. Az intralipid szuppresszív hatásának időtartama az NK sejt funkcionális aktivitására. Am J Reprod Immunol 2008; 60:258-63.
	Allahbadia GN. Az Intralipid infúzió a nőgyógyászok jelenlegi kedvence az immunterápiában. J Obstet Gynaecol India 2015; 65: 213-7.
	Coulam CB, Acacio B. fokozza-e a reproduktív elégtelenség kezelésére szolgáló immunterápia az élveszületéseket? Am J Reprod Immunol 2012; 67: 296-304.
	Chazara O, Xiong S, Moffett A. anyai KIR és magzati HLA-C: Egy fi ne egyensúly. J Leukoc Biol 2011; 90: 703-16.
	Shreeve N, Sadek K. Intralipid terápia visszatérő implantációs kudarc esetén: új remény vagy hamis hajnal? J Reprod Immunol 2012; 93: 38-40.
	Dakhly DM, Bayoumi YA, Sharkawy M, Gad Allah SH, Hassan MA, Gouda HM, et al. Intralipid pótlás visszatérő spontán abortusszal és a természetes ölősejtek emelkedett szintjével rendelkező nőknél. Int J Gynaecol Obstet 2016;135: 324-7.
	ellenőrizd JH-t, ellenőrizd DL-t. Az intravénás intralipid terápia nem előnyös abban az esetben, ha 40-42 éves nőknél élő szülés következik be, akiknek kórtörténetében vetélés vagy a fogamzás elmulasztása történt az in vitro megtermékenyítésen átesett embriótranszfer ellenére-embriótranszfer. Clin Exp Obstet Gynecol 2016;43: 14-5.
	Bombell S, McGuire W. citokin polimorfizmusok visszatérő terhességi veszteségben szenvedő nőknél: metaanalízis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008;48: 147-54.
	királyi Szülészeti és Nőgyógyászati Főiskola (RCOG). A vizsgálat és a kezelés a párok visszatérő első trimeszterben és a második trimeszterben vetélés. Green-top iránymutatás No. 17; április, 2011.
	Lok IH, Neugebauer R. a vetélést követő pszichológiai morbiditás. Legjobb Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2007;21: 229-47.
	Jeve YB, Neugebauer R. a visszatérő vetélések bizonyítékokon alapuló kezelése. J Hum Reprod Sci 2014; 7:159-69.
	Ford HB, Schust DJ. Ismétlődő terhességvesztés: etiológia, diagnózis és terápia. Rev Obstet Gynecol 2009;2: 76-83.