Dopa-érzékeny dystonia

biztos benne, hogy betegének DOPA-érzékeny dystoniája van? Melyek a betegség tipikus megállapításai?

a Dystonia az agonista és antagonista izmok egyidejű tartós összehúzódása. Az érintett végtagok torz vagy fájdalmas testtartást vehetnek igénybe. A kiegyensúlyozott kontraktúra rögzített testtartást eredményez, míg a kiegyensúlyozatlan a testrész lassú, csavaró mozgását okozza, amely gyakran rögzített szélsőséges testtartást eredményez.

DOPA-érzékeny dystonia (DRD; örökletes progresszív dystonia néven is ismert, jelentős napi ingadozással vagy autoszomális domináns guanozin-trifoszfát (GTP) ciklohidroláz 1 hiány vagy Segawa-betegség) az egyik elsődleges dystonia, abban a dystonia az uralkodó jellemző.

a leggyakoribb tünetek a következők:

láb vagy láb Dystonia (lehet egyoldalú)

napi ingadozás; a tünetek este rosszabbodnak, reggel pedig jelentősen javulnak

kiváló reakciókészség az alacsony dózisú levodopára

további tünetek

Tremor

a kar vagy a kéz fokális dystoniái

cervicalis dystonia (torticollis vagy retrocollis)

rossz koordináció, késleltetett és kényelmetlen járás

a parkinsonizmus jellemzői

neuropszichiátriai tünetek, beleértve a depressziót és a hangulatváltozásokat

milyen más betegség/állapot osztja ezeket a tüneteket?

a DRD-ben szenvedő betegeket gyakran tévesen diagnosztizálják agyi bénulással az élénk alsó végtagi reflexek és a klón jelenléte miatt, bár a plantáris válaszok általában normálisak a DRD-ben. A nagy lábujjak disztonikus háti meghosszabbítását (striatális lábujj jel) összetévesztették kiterjesztésként talpi válasz.

a dystonia differenciáldiagnózisa széles. A Dystonia klasszikusan elkülönül elsődleges és másodlagos okokra.

Primary dystonias

DOPA-responsive dystonia

Idiopathic torsion dystonia (associated with
DYT1 mutation)

Secondary dystonias

Structural

Periventricular leukomalacia

Stroke

Tumor

Metabolic

Tyrosine hydroxylase deficiency

Seriapterin reductase deficiency

Lesch-Nyhan syndrome

Methylmalonic acidemia

Mitochondrial encephalopathy

Wilson diseasee

Metachromatic leukodystrophy

Glutaric aciduria

Gangliozidózisok

neurodegeneratív

fiatalkori parkinsonizmus

fiatalkori Huntington-kór

Spinocerebellaris atrophia

Dentatorubral pallidoluysian atrophia

toxinok

dopamin receptor antagonisták

pszichogén

mi okozta ezt a betegséget ebben az időben?

a DRD általában az élet első évtizedében jelenik meg.

milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell kérnie a diagnózis megerősítéséhez? Hogyan kell értelmezni az eredményeket?

a DRD megkülönböztetése más anyagcsere-rendellenességektől számos diagnosztikai teszt hasznos.

a gtpch1 gén mutációjának Génelemzése a leghatározottabb teszt; a heterozigóta mutációk egy 30 kb-os régiót ölelnek fel, hat exonnal. Ha a genetikai elemzések nem mutatnak mutációkat, fontos megbizonyosodni arról, hogy az elemzés magában foglalta-e a teljes gén szekvenálását.

a cerebrospinális folyadék (CSF) analízise jelentősen csökkentette a homovanillinsav (HVA), a normál vagy alacsony 5-hidroxi-indolecetsav (5-HIAA), valamint a csökkent tetrahidrobiopterin (BH4) és a neopterin szintjét.

a fenilalanin terhelési tesztet javasolták mind az érintett, mind a nem megnyilvánuló GTPCH1 génhordozók kimutatására. Ennek a terhelési tesztnek az érzékenységét és specifikusságát azonban megkérdőjelezték.

csökkent (< 30%) GTP ciklohidroláz aktivitás mérhető perifériás mononukleáris vérsejtekben és fibroblasztokban.

a tirozin-hidroxiláz hiány diagnózisát genetikai analízis és biokémiai vizsgálatok igazolják, amelyek a dopamin, a noradrenalin, a HVA és az MHPG csökkent CSF szintjét mutatják, normál 5-HIAA, biopterin és neopterin szintekkel. A tirozin-hidroxiláz vagy a szeriapterin-reduktáz mutációival rendelkező betegek klinikai megjelenése általában összetettebb, pszichomotoros retardációval, hipotóniával, oculogyriás krízisekkel jár.

hasznos lenne a képalkotó vizsgálatok? Ha igen, melyiket?

a rutin képalkotási eredmények általában normálisak.

neuroimaging vagy fluorodopa pozitron emissziós tomográfiával, vagy egyfoton emissziós számítógépes tomográfia béta CIT-vel, alkalmanként hasznos megkülönböztetni a DRD-t a fiatalkori parkinsonizmustól

a preszinaptikus terminálok sűrűsége normális a DRD-ben, a fiatalkori parkinsonizmusban pedig csökken.

ha meg tudja erősíteni, hogy a beteg DOPA-érzékeny dystoniában szenved, milyen kezelést kell kezdeni?

karbidopa/levodopa az elsődleges kezelés. A karbidopa egy perifériás DOPA-dekarboxiláz inhibitor, amely blokkolja a levodopa perifériás átalakulását dopaminná. Az adagolás a levodopa komponensen alapul, és a 25/100 mg karbidopa/levodopa tabletta alkalmazása ajánlott.

A kezdő adag 1 mg/ttkg/nap levodopa, három adagra osztva. Az adagot a hatékonyság vagy a mellékhatások alapján kell titrálni. A legtöbb beteg 4-5 mg/kg/nap-ot igényel, bár egyesek 10 mg/kg/nap-ig terjedő adagokat javasoltak.

a karbidopát/levodopát legalább 30 perccel étkezés előtt vagy 60 perccel étkezés után kell bevenni, hogy elkerüljék a versenyt más aminosavakkal a gyomor-bélrendszeri felszívódásért. Ha a mellékhatások zavaróak, további karbidopa adható be 30 perccel a levodopa előtt. A tablettákat összetörhetjük és feloldhatjuk narancslében vagy aszkorbinsavoldatban, és 24 órán belül felhasználhatjuk.

a trihexifenidil adagja kisgyermekeknél 0, 5 mg/nap, idősebb gyermekeknél 1 mg/nap.

homozigóta vagy összetett heterozigóta GTPCH1 mutációban szenvedő betegeknél szükség lehet BH4-gyel és a szerotonin prekurzorával (5-hidroxi-triptofán) történő kiegészítő kiegészítésre.

mivel a Segawa-betegségben szenvedő betegek drámai módon reagálnak a levodopára, minden dystoniában szenvedő gyermeknek vizsgálatot kell végezni ezzel a gyógyszerrel.

milyen káros hatások társulnak az egyes kezelési lehetőségekhez?

a karbidopa/levodopa mellékhatásai közé tartozik az aluszékonyság, hányinger/hányás, ortosztázis, diszkinézia és hallucinációk.

a trihexifenidil mellékhatásai közé tartozik a szájszárazság, émelygés, székrekedés, álmosság.

melyek a DOPA-érzékeny dystonia lehetséges következményei?

a levodopára jól reagáló betegek általában továbbra is stabilak, hosszú távú káros hatások nélkül, mint például a Parkinson-kórban megfigyelt “on-off jelenség”.

bár a spontán remissziók ritkák, több éves kezelés után lassú megvonást javasoltak a hosszabb távú terápia szükségességének felmérésére.

mi okozza ezt a betegséget és milyen gyakori?

a bemutatás általában az élet első évtizedében történik. Az állapot a nőstényeket jobban érinti, mint a férfiakat (egyes sorozatokban 4:1). Autoszomális domináns mintázatban öröklődik.

a releváns mutáció a gtpch1 génben található a 14. kromoszómán, amely a GTP ciklohidroláz 1-et kódolja. Új mutációk gyakoriak és a klinikai penetráció hiányos

változó expresszivitás fordult elő a családokban.

hogyan okozzák ezek a kórokozók/gének / expozíciók a betegséget?

a GCH1 a GTP ciklohidroláz 1-et kódolja, amely katalizálja a tetrahidrobiopterin szintézist. A tetrahidrobiopterin a tirozin-hidroláz kritikus kofaktora, amely a dopaminszintézis sebességkorlátozó enzimje, valamint számos más, a biogén aminszintézisben részt vevő enzim.

mi a bizonyíték?

Gordon, N. “Segawa-betegség: dopa-érzékeny dystonia”. Int J Clin Pract. vol. 62. 2008. 943-6. o.

Asmus, F, Gasser, T. “Dystonia-plusz szindrómák”. Eur J Neurol. vol. 17. 2010. 37-45. o.

Segawa, M. “örökletes progresszív dystonia jelentős napi ingadozással”. Brain Dev. vol. 33. 2011. 195-201. o.

folyamatban lévő viták az etiológiával, a diagnózissal, a kezeléssel kapcsolatban

érdekes tudományos kérdés az, hogy a Segawa-betegségben a dopamin deléció miért okoz dystoniát, míg az idősebb egyéneknél ez általában Parkinson tüneteket eredményez. Az egyik lehetséges magyarázat a striatum strioszomális és mátrix komponenseire gyakorolt differenciális dopaminerg hatás. Továbbá, bár a BH4 a triptofán-hidroxiláz és a fenilalanin-hidroxiláz kofaktora is, a tirozin-hidroxilázra gyakorolt elsődleges hatása valószínűleg az enzim iránti nagyobb affinitásnak köszönhető.