Epstein-Barr vírusfertőzés egy idős, nem immunhiányos felnőttnél, akit sikeresen kezeltek rituximabbal

absztrakt

az Epstein-Barr vírus (EBV) mindenütt jelen lévő vírus, amely gyakran érinti a gyermekeket és serdülőket. Amellett, hogy vírusos betegséget okoz, különféle rosszindulatú daganatokkal, különösen B-sejtes limfómákkal és limfoproliferatív rendellenességekkel is társul. A két folyamat megkülönböztetése diagnosztikai kihívást jelenthet. Itt egy atipikus EBV-fertőzés esetét mutatjuk be egy idős betegnél súlyos szisztémás tünetek, multiorgan részvétel, lymphadenopathia, negatív EBV szerológia. A kivágott nyirokcsomó biopszia az EBV-vel járó limfoproliferatív folyamat jellemzőit mutatta be. A szupportív kezelés ellenére folyamatos klinikai romlást tapasztalt, és sikeresen kezelték rituximabbal. Ez az eset szemlélteti ezeknek az eseteknek a diagnosztikai kihívásait, különösen az időseknél, akiknek életkorral összefüggő immunszeneszcenciája lehet, az EBV PCR teszt hasznossága, valamint a rituximab klinikai hatékonysága a fertőzött sejtek tisztításában.

az Epstein-Barr vírus (EBV) mindenütt jelenlévő vírus, amely a felnőttek > 90% – át érinti, általában serdülőként és fiatal felnőttként. A gyermekek elsődleges EBV-fertőzései gyakran tünetmentesek, de a serdülők fertőzései fertőző mononukleózisként nyilvánulhatnak meg, akut vírusfertőzés nyilvánvaló tüneteivel. Az elsődleges fertőzés után az EBV jellemzően tünetmentes látens állapotban marad a memória B-sejtekben . A természetes gyilkos sejtek és a CD4 + és CD8 + T-sejtek szabályozzák az EBV által kiváltott B-sejt proliferációt. Különböző rosszindulatú daganatokat társítottak az EBV-vel, beleértve a szilárd daganatokat, például a nasopharyngealis carcinomát ; azonban leggyakrabban különböző típusú limfómákkal társul, beleértve a Burkitt – t, a Hodgkin-t, a HIV-vel kapcsolatos non-Hodgkin lymphomát (NHL), a poszttranszplantációs limfoproliferatív rendellenességet és a T-sejtes NHL-t. Ezenkívül az EBV pozitív diffúz nagy B-sejtes NHL a DLBCL elismert típusa, amely időseknél fordul elő. Ezt az entitást először a kelet-ázsiai populációban írták le, a nyugati populációban kevésbé gyakori. Az EBV fertőzések lymphadenopathiát és szisztémás tüneteket is okozhatnak, amelyek utánozzák a valódi limfómát, gyakran nehéz diagnosztikai és terápiás dilemmát jelentenek a klinikus számára. A leírásban leírunk egy olyan esetet, amely szemlélteti az EBV kvantálás PCR-rel történő diagnózisának, valamint a rituximab terápiájának hasznosságát immunkompetens nőknél.

egy 65 éves, korábban egészséges nő egy külső klinikára került, egy hetes fáradtsággal, lázzal és nyaki duzzanattal. A korábbi kórtörténet negatív volt az ismert korábbi Epstein-Barr fertőzés vagy fertőző mononukleózis szempontjából. A vizsgálat során megfigyelték, hogy nyaki lymphadenopathia van. Kezdetben a laboratóriumi vizsgálatok 11,4 609/l leukocytosist mutattak, limfocita túlsúlyban és emelkedett AST 182-t (a normálérték felső határa (ULN) 43) és ALT 107-et (ULN 45). A B csoportba tartozó streptococcus, hepatitis A, hepatitis B és EBV szerológiai vizsgálatai negatívak voltak. Pontosabban, az IgG és IgM EBV antitestek negatívak voltak, összhangban a korábbi fertőzéssel. Úgy érezte, hogy felső légúti fertőzése van, és támogató kezelést írt elő. Egy héttel később fáradtsága, láza és nyaki duzzanata előrehaladt. Az ismételt vizsgálat során a leukocytosis 25 609/l-re, AST 245-re és ALT 285-re emelkedett. A mellkas, a has és a medence CT-vizsgálata diffúz adenopátiát és splenomegáliát mutatott ki. Egy helyi kórházba vitték. A későbbi vérkultúrák negatívak voltak, és a széles spektrumú antibiotikumok ellenére tovább csökkent. Átszállították az intézményünkbe további diagnosztikai értékelésre.

érkezéskor elhalasztott, de tartós fáradtságot, nehézlégzést és hányingert szenvedett. Teljes vérképe figyelemre méltó volt a normocytás anaemia 9,9 g/dL Hgb-vel és enyhe limfocitózissal 6000 ~ 109. Kémiai profilja megegyezett a cholestasissal, amelynek emelkedett alkalikus foszfatázszintje 942 (ULN 142), AST 193, ALT 118 és összbilirubinszintje 1,4 (ULN 1,0) volt. LDH-ja kétszerese volt a normál felső határnak 532-nél (ULN 222). Az ismételt vérkultúrák negatívak maradtak. További mikrobiológiai szerológiák negatívak voltak a HIV, a Blastomycosis, a Coccidioides, a Histoplasma, a Cryptococcus, a Brucella és a Lyme-kór szempontjából. A molekuláris PCR vizsgálatok negatívak voltak CMV, HIV, adenovírus, HHV6, Anaplasmosis és Ehrlichia szempontjából. Az ismételt mellkasröntgen kétoldali pleuralis folyadékgyülemet mutatott ki, amely a thoracentesis során véresnek tűnt és 80% – os lymphocyta dominanciával exudatív volt, de citológiai vizsgálat és áramlási citometria alapján malignitás szempontjából negatív volt. Az EBV szerológia két alkalommal negatív volt, beleértve az EBV VCA IgG-t, a VCA IgM-et és az EBNA antitestet. A PET / CT vizsgálat hipermetabolikus adenopathiát mutatott a membrán felett és alatt, a lép diffúz érintettségével. A legnagyobb perifériás nyirokcsomó 1,8 cm volt, a SUV max 3,5 volt. A működő diagnózis ezen a ponton lymphoma volt, és diagnosztikai kivágásos nyirokcsomó biopsziát kaptunk. A nyirokcsomót kis lymphocyták, nagyobb lymphocyták nucleolusokkal, plazmasejtek, histiocyták és eosinophilek parakortikális expanziója ürítette ki. A nagyobb limfociták CD20-ra és dim CD30-ra pozitívak voltak, de CD10-re, CD21-re, BCL-2-re és BCL-6-ra negatívak voltak. Az EBV vírust felismerő próbák segítségével a kódolt RNS EBV pozitív B sejteket mutatott (1. ábra). Klonális immunglobulin gén átrendeződést nem észleltek. A végső diagnózis az EBV-vel társult csomó polimorf limfoproliferatív betegség volt. A vér EBV PCR analízise 175 000 példányban pozitív volt.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

ábra 1

(a) a nyirokcsomót egy lymphocyták infiltrációja üríti ki, melynek citológiai jellemzői a kiemelkedő nukleolusokkal rendelkező nagy lymphocytáktól a kisebb lymphocytákig és plazmasejtekig terjednek (hematoxilin és eozin, 400-szoros amplifikáció). (b) Paraffin immunhisztokémia a CD20 elleni antitestek felhasználásával kiemeli a fokális laza klaszterekkel rendelkező B-sejteket (CD20, 100X nagyítás). (c) kis CD3 pozitív T-sejtek vannak jelen a háttérben (CD3, 100X nagyítás). (d) kromogén in situ hibridizáció szondákkal az Epstein-Barr vírus által kódolt RNS kimutatására számos EBV pozitív sejtet mutat az infiltrátumon belül, sokkal több EBV pozitív sejttel, mint ami egy látens EBV fertőzéssel rendelkező nyirokcsomóban várható lenne (EBV-szerű, 100X nagyítás).

a beteget kezdetben szupportív terápiával kezelték, és a következő hét napban a transzaminázok javultak. Azonban a fáradtság, a rossz közérzet, a fejfájás és a hányinger miatt jelentősen legyengült. A következő héten a teljesítmény állapota (PS) romlott, hogy majdnem ágyhoz kötött a PS 4-hez. Az ismételt EBV PCR markánsan pozitív maradt 115 000-nél. Három nappal később még jobban összezavarodott és összezavarodott. Az MRI diffúz pachymeningealis javulást mutatott. A lumbálpunkciót 76 mg/dL (ULN 35) magas fehérjetartalommal és a cerebrospinális folyadék PCR pozitív volt az EBV szempontjából; a malignus sejtek citológiája negatív volt. Tekintettel a folyamatos klinikai állapotromlásra, összesen 30 nap alatt, mióta megbetegedett, megválasztottak minket, hogy az anti-CD20 monoklonális antitest rituximab heti négy adagjával kezeljük 375 mg/m2 / adag. A választás indoklása az volt, hogy az EBV vírus megfertőzte a B-sejteket, és a rituximab nagyon hatásos a CD20+ B-sejtek tisztításában. Az első kezelést követő két napon belül drámai klinikai felépülése volt. Lymphadenopathia, zavartság, fejfájás, hányinger és fáradtság mind jelentősen javult. Az első rituximab-kezelés után öt nappal az EBV vér PCR nyomon követése negatív volt (0 példány). Három hónappal később egy utólagos látogatáson teljes klinikai gyógyulást ért el. Minden laboratóriumi rendellenessége megoldódott, és egy PET / CT kimutatta a korábbi FDC avid csomópontok és lép teljes felbontását. Az EBV PCR negatív maradt. Az EBV ismételt szerológiai értékelése negatív maradt. Az 1 éves további nyomon követés folyamatos teljes remissziót mutatott. Értékelése normális B-és T-sejt számszerűsítést mutatott, korábbi poliklonális hypergammaglobulinemia felbontását, és pozitív EBV szerológiát mutatott IgG-re és negatív IgM-re, összhangban a szerokonverzióval.

ez az eset bemutatja az EBV-vel összefüggő rendellenesség diagnosztikai összetettségét. Amint azt fentebb megjegyeztük, az EBV számos különböző lymphomával társult, és egyes esetekben úgy gondolják, hogy ok-okozati szerepet játszik fejlődésükben. Az EBV limfoproliferatív rendellenességek gyakran azokra a betegekre korlátozódnak, akiknek a sejtes immunitása hibás, ami lehetővé teszi az EBV-fertőzött sejtek gátlástalan növekedését . A transzplantáció utáni EBV-hez kapcsolódó limfoproliferatív rendellenességek leggyakrabban szilárd szervátültetés után fordulnak elő, de a transzplantáción kívül is előfordulhatnak különböző iatrogén immunszuppresszív terápiák. A betegünk azonban nem volt jelenleg sem immunszuppresszív terápiában sem részesült. Az idősek EBV pozitív DLBCL-jének nemrégiben jóváhagyott ideiglenes diagnózisát EBV + klonális limfoproliferációként definiálják, amely >50 éves betegeknél fordul elő ismert immunhiány nélkül . Úgy gondolják, hogy ezeknek a betegeknek az immunhiánya öregedő vagy életkorral kapcsolatos, ezt példázza a 71 éves medián életkor és a legmagasabb csúcs a 90 éves kor után előforduló esetekben . A prezentáció előrehaladott kora mellett ez az alcsoport extranodális megjelenéssel és agresszív klinikai viselkedéssel társul. Közel 40% – uk nem tudott teljes remissziót elérni ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal (Chop) szemben az EBV-negatív kontrollcsoportban mért 9% – kal, bár a rituximabbal végzett immunterápia szerepe nem ismert . Ezeknek az eseteknek a morfológiája a polimorf vagy a nagysejtes limfóma spektrumában változott. A közelmúltban Dojcinov és mások 122, EBV+ lymphoproliferatív betegségben szenvedő beteggel kapcsolatos tapasztalataikat írták le, az immunszuppresszió azonosított oka nélkül . Négy különböző szövettani altípust írtak le, a reaktív limfoid hiperpláziától (RH) a DLBCL-ig. A klinikai eredmények e különböző altípusok között változtak, az RH-ban szenvedő betegek többsége spontán megoldódott, míg azok a betegek, akiknek szövettana összhangban volt a diffúz nagy B-sejtes limfómával, komor kimenetelűek voltak, a medián túlélés csak 25 hónap. Az EBV-vel összefüggő lymphoma eseteivel szemben betegünk klinikai és laboratóriumi jellemzői olyan akut, bár atipikus szisztémás fertőzésre utaltak az EBV-vel, amely spontán nem oldódott meg, és a kezelés előtt gyorsan progresszív volt. Bár a szerológiája kezdetben negatív volt, a vér és a CSF PCR pozitív volt, ami akut fertőzésre utal. Drámai módon reagált a rituximab-kezelésre a vírus eltávolításával és a teljes klinikai remisszió elérésével. Későbbi nyomon követéssel, szerológiája igazolta a szerokonverziót, amely összhangban áll azzal, hogy ez akut folyamat. Figyelembe véve az életkorát és az immunszuppresszánsoknak való kitettség hiányát, felveti annak lehetőségét, hogy más EBV limfoproliferatív rendellenességekhez hasonlóan az életkorral összefüggő öregedés is hozzájárulhatott a betegség kialakulásához. Összefoglalva, ez az eset rávilágít a különböző EBV-vel kapcsolatos betegségek diagnosztikai kihívásaira egy idős, nem immunszuppresszált betegnél, az EBV szerológia és a PCR mennyiségi meghatározásának fontosságára, a szöveti értékelés szükségességére, valamint a rituximab klinikai hatékonyságára a vírus eltávolításában a fertőzött sejt elpusztításával.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nem áll fenn összeférhetetlenség a jelen cikk közzétételét illetően.