Incruse Ellipta 55 mikrogramm adagolt inhalációs por

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek, antikolinerg szerek, ATC kód: R03BB07

hatásmechanizmus

Az umeklidinium – bromid egy hosszú távú gyógyszer, amely a ható muszkarin receptor antagonista (antikolinergnek is nevezik). Ez egy kinuklidin-származék, amely egy muszkarin receptor antagonista, amely több muszkarin kolinerg receptor altípusra hat. Az umeklidinium-bromid hörgőtágító hatását úgy fejti ki, hogy kompetitív módon gátolja az acetilkolin kötődését a légúti simaizomzaton található muszkarin kolinerg receptorokkal. Preklinikai modellekben a humán m3 muszkarin receptor altípusnál in vitro lassú reverzibilitást, in vivo pedig hosszú hatástartamot mutat, ha közvetlenül a tüdőbe adják.

farmakodinámiás hatások

egy fázis III, 6 hónapos vizsgálatban (DB2113373) az Incruse Ellipta klinikailag jelentős javulást mutatott a tüdőfunkcióban a placebóhoz képest (1 másodpercen belüli erőltetett kilégzési térfogattal mérve ) a napi egyszeri alkalmazást követő 24 órán keresztül, ami az első adag beadását követő 30 percen belül nyilvánvaló volt (javulás a placebóhoz képest 102 mL-rel, p< 0, 001*). A FEV1 átlagos csúcsjavulása az adagolást követő első 6 órában a placebóhoz viszonyítva 130 ml (p<0, 001*) volt a 24.héten. Az Incruse Ellipta hatása idővel nem mutatott tachyphylaxist.

cardialis elektrofiziológia

az 500 mikrogramm umeklidiniumnak a QT-intervallumra gyakorolt hatását egy placebo – és moxifloxacin-kontrollos QT-vizsgálatban értékelték, amelyben 103 egészséges önkéntes vett részt. Az umeklidinium 500 mikrogramm napi egyszeri, 10 napon át történő ismételt adagolását követően nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a QT-intervallum megnyúlására (fridericia módszerrel korrigálva) vagy a pulzusszámra gyakorolt hatásokra.

klinikai hatásosság és biztonságosság

a naponta egyszer alkalmazott Incruse Ellipta klinikai hatásosságát 904 olyan felnőtt betegen értékelték, akik umeklidinium-bromidot vagy placebót kaptak két pivotális, III.fázisú klinikai vizsgálatból, COPD klinikai diagnózisával; egy 12 hetes vizsgálatból (AC4115408) és egy 24 hetes vizsgálatból (DB2113373).

Pivotális Hatékonysági Vizsgálatok:

a tüdőfunkcióra gyakorolt hatások

mindkét pivotális 12-hetes és 24-hetes vizsgálatban az Incruse Ellipta statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott a tüdőfunkcióban (a kiindulási mélyponti FEV1 értékhez képest a 12.héten, illetve a 24. héten, ami az egyes vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja volt) a placebóval összehasonlítva (lásd 1. táblázat). Az Incruse Ellipta hörgőtágító hatása a placebóval összehasonlítva mindkét vizsgálatban nyilvánvaló volt a kezelés első napját követően, és a 12 és 24 hetes kezelési időszak alatt is fennmaradt.

a hörgőtágító hatás idővel nem csökkent.

1. táblázat: Mélypont FEV1 (ml) a 12. és a 24. héten (elsődleges végpont)

mcg = mikrogramm

1.a legkisebb négyzetek átlaga (95%-os konfidencia intervallum)

az Incruse Ellipta statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a kiindulási értékhez képest a súlyozott átlagos FEV1-ben az adagolást követő 0-6 óra alatt a 12.héten a placebóhoz képest (166 ml, p<0, 001) a 12 hetes pivotális vizsgálatban. Az Incruse Ellipta a kiindulási értékhez képest nagyobb javulást mutatott a súlyozott átlagos FEV1-ben a dózis beadása után 0-6 órával a 24.héten, összehasonlítva a placebóval (150 ml, p<0, 001*) a 24 hetes pivotális vizsgálatban.

tüneti eredmények

légszomj:

a 12 hetes vizsgálatban az Incruse Ellipta esetében nem igazoltak statisztikailag szignifikáns javulást a placebóhoz képest a TDI fokális pontszámban a 12.héten (1, 0 egység, p=0, 05). A TDI fokális pontszám statisztikailag szignifikáns javulását a placebóhoz képest a 24.héten az Incruse Ellipta esetében igazolták (1, 0 egység, p<0, 001) a 24 hetes vizsgálatban.

azon betegek aránya, akik legalább a minimális klinikailag jelentős különbséggel (mcid), azaz 1 egység TDI fokális pontszámmal reagáltak a 12.héten, nagyobb volt az Incruse Ellipta esetében (38%), mint a placebo esetében (15%) a 12 hetes vizsgálatban. Hasonlóképpen, a betegek nagyobb hányada érte el az Incruse Ellipta esetében az 1 egység TDI fokális pontszámot (53%), mint a placebót (41%) a 24.héten a 24 hetes vizsgálatban.

egészséggel kapcsolatos életminőség:

az Incruse Ellipta statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az egészséggel kapcsolatos életminőségben Az St. George légzési kérdőíve (sgrq), amelyet az sgrq teljes pontszámának csökkenése jelez a 12.héten a placebóhoz képest (-7, 90 egység, p<0, 001) a 12 hetes vizsgálatban. Az sgrq teljes pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása a 24.héten a placebóhoz képest nagyobb javulást mutatott az Incruse Ellipta esetében (-4, 69 egység, p<0, 001 ons) a 24 hetes vizsgálatban.

azoknak a betegeknek az aránya, akik legalább az MCID-vel reagáltak az SGRQ pontszámban (definíció szerint a kiindulási értékhez képest 4 egységnyi csökkenés) a 12.héten nagyobb volt az Incruse Ellipta 55 mikrogramm (44%), mint a placebo (26%) a 12 hetes vizsgálatban. Hasonlóképpen, a betegek nagyobb hányada érte el legalább az Incruse Ellipta MCID-jét a 24.héten (44%), összehasonlítva a placebóval (34%) a 24 hetes vizsgálatban.

COPD exacerbatiók

a tünetekkel járó COPD-ben szenvedő betegeken végzett 24 hetes placebo-kontrollos vizsgálatban az Incruse Ellipta a placebóhoz képest 40% – kal csökkentette a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatio kockázatát (az első exacerbációig eltelt idő elemzése; relatív hazárd 0,6; 95% – os CI: 0,4, 1,0, p=0,035*). Az Incruse Ellipta-t kapó betegeknél a 24.héten az exacerbáció valószínűsége 8,9% volt, szemben a placebo-csoportban észlelt 13,7% – kal. Ezeket a vizsgálatokat nem kifejezetten arra tervezték, hogy a kezeléseknek a COPD exacerbatióira gyakorolt hatását értékeljék, és exacerbáció esetén a betegeket kivonták a vizsgálatból.

a mentő gyógyszer használata

a 12 hetes vizsgálatban az Incruse Ellipta statisztikailag szignifikánsan csökkentette a mentő gyógyszer szalbutamollal történő alkalmazását a placebóhoz képest (átlagosan napi 0,7 puffadás csökkenés az 1-12. héten, p=0,025), és a placebóhoz képest nagyobb arányban mutatta ki azokat a napokat, amikor nem volt szükség mentő gyógyszerre (átlagosan 46,3%) (átlagosan 35,2%)%; erre a végpontra nem végeztek hivatalos statisztikai elemzést). Az Incruse Ellipta-val végzett 24 hetes vizsgálatban a rescue salbutamol puffadásainak a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 24 hetes kezelési időszak alatt -1, 4 (0, 20) volt a placebo és -1, 7 (0, 16) az Incruse Ellipta esetében (különbség = -0, 3; 95% – os CI: -0, 8, 0, 2, p=0, 276). Az Incruse Ellipta-t kapó betegeknél magasabb volt azoknak a napoknak az aránya, amikor nem volt szükség mentő gyógyszerre (átlagosan 31,1%), mint a placebónál (átlagosan 21,7%). Ezen a végponton nem végeztek hivatalos statisztikai vizsgálatot.

támogató hatásossági vizsgálatok

egy randomizált, kettős-vak, 52 hetes vizsgálatban (CTT116855, IMPACT) 10 355, tünetekkel járó COPD-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akiknek kórtörténetében 1 vagy több közepesen súlyos vagy súlyos exacerbáció szerepelt az előző 12 hónapban, flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogramm) naponta egyszer, egyetlen inhalátorként flutikazon-furoát/vilanterollal (FF/vi 99/22 mikrogramm) hasonlították össze naponta egyszer, egyetlen inhalátor formájában. Az elsődleges végpont a kezelés közbeni közepes és súlyos exacerbatiók éves aránya volt az FF/UMC/VI-val kezelt betegeknél, összehasonlítva az FF/VI-val. az exacerbatiók átlagos éves aránya sorrendben 0,91 és 1,07 volt az FF/UMEC/VI és az FF/VI esetében (arányarány: 0,85; 95% CI: 0,80, 0,90; p<0,001).

az 52.héten statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a legkisebb négyzetek (LS) kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásában az FEV1 értéknél az FF/UMEC/VI értékhez képest (átlagos változás: +94 mL vs. -3 mL; kezelési különbség: 97 mL; 95%-os CI: 85, 109; p< 0, 001).

két 12 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban (200109 és 200110) az Incruse Ellipta hozzáadása a flutikazon-furoát/vilanterolhoz (FF/VI) (92/22 mikrogramm) naponta egyszer, COPD klinikai diagnózisával rendelkező felnőtt betegeknél statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást eredményezett a FEV1 minimális érték elsődleges végpontjában a 85.napon a placebo plusz FF/VI-hoz képest (124 mL 95% CI: 93, 154; p<0, 001 és 122 ml 95% – os CI: 91, 152; p<0, 001).

a tüdőfunkció javulását a szalbutamol alkalmazásának csökkenése támogatta az 1-12. héten (-0.4 adag naponta (95% – os CI: -0,7, -0,2; p<0,001) és -0,3 adag naponta (95% – os CI: -0,5, -0,1; p=0,003)) a placebóhoz és az FF/VI-hoz képest, de az SGRQ javulása a 12.héten nem volt statisztikailag szignifikáns (200109) vagy klinikailag releváns (200109 és 200110). E két vizsgálat rövid időtartama és korlátozott számú exacerbációs esemény kizárja az Incruse Ellipta COPD exacerbációs arányra gyakorolt további hatásával kapcsolatos következtetések levonását.

ezekben a vizsgálatokban az Incruse Ellipta FF/VI-hoz való hozzáadásával kapcsolatban nem azonosítottak új gyógyszermellékhatásokat.

gyermekpopuláció

az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Incruse Ellipta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

*ebben a vizsgálatban egy lefelé mutató statisztikai vizsgálati eljárást alkalmaztak, és ez az összehasonlítás nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Ezért ezen összehasonlítás statisztikai szignifikanciájára nem lehet következtetni.