JAK inhibitorok: a kezelés hatásossági és biztonságossági profilja psoriasisban szenvedő betegeknél

absztrakt

A Janus kináz (jak) útvonalak kulcsfontosságú mediátorok a psoriasis immunopatogenezisében. A pikkelysömör kezelése a célzott terápiák megjelenésével alakult ki, amelyek gátolják a psoriasis proinflammatorikus kaszkád specifikus komponenseit. A jak inhibitorokat psoriasisban szenvedő betegek korai fázisú vizsgálataiban tanulmányozták, és az adatok ígéretesek ezekre a szerekre, mint potenciális kezelési lehetőségekre. A tofacitinibet, egy orálisan vagy helyileg alkalmazott JAK1 és JAK3 inhibitort, valamint a ruxolitinibet, egy lokális JAK1 és JAK2 inhibitort, a legszélesebb körben psoriasisban vizsgálták, és mindkettő javította a psoriasis klinikai tüneteit. További JAK1 vagy JAK3 inhibitorokat vizsgálnak klinikai vizsgálatokban. A rheumatoid arthritisben végzett III. fázisú vizsgálatokban a tofacitinib hatékony volt olyan betegeknél, akiknél nem volt megfelelő válasz a tumor nekrózis faktor inhibitorokra, metotrexát monoterápiára vagy betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekre. Fázisú vizsgálatok eredményei függőben vannak ezekre a psoriasisos terápiákra vonatkozóan, és ezek a szerek fontos alternatívákat jelenthetnek azoknak a betegeknek, akiknek nem megfelelő válaszuk van a jelenleg rendelkezésre álló szerekre. További, hosszú távú klinikai vizsgálatokkal végzett vizsgálatok szükségesek a psoriasis kezelésében való hasznosságuk igazolásához és biztonságosságuk értékeléséhez ebben a betegpopulációban.

1. Bevezetés

a Psoriasis krónikus gyulladásos bőrbetegség, amely az Egyesült Államok lakosságának 3% – át érinti . A bőrön jól körülhatárolt, pikkelyes foltok jelennek meg, és pszoriázisos ízületi gyulladással és más társbetegségekkel jár . A pikkelysömör kezelésének megválasztása a bőr érintettségének súlyosságától és mértékétől függően változik. A helyi terápiák enyhe vagy lokalizált betegségekre vannak fenntartva, míg a fényterápiát és a szisztémás terápiákat a közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenvedők számára alkalmazzák. A hagyományos orális szisztémás terápiák kiterjesztett alkalmazásának korlátai közé tartozik a szuboptimális hatékonyság, a terápiás hatás lassú kialakulása, toxicitás, teratogenitás; ezek a korlátozások a célzott terápiák alkalmazását a krónikus gyulladásos betegségek, például a pikkelysömör, a pszoriázisos ízületi gyulladás (PsA) és a rheumatoid arthritis (RA) kezelésének élvonalába helyezték . Az elmúlt évtizedben a tumor nekrózis faktor (TNF-) útvonal specifikus összetevőit célzó biológiai szerek széles körben elterjedtek a pikkelysömör kezelésében, mivel gyors klinikai javulást értek el minimális mellékhatásokkal több klinikai vizsgálatban és folyamatban lévő vizsgálatokban . Azonban a magas költségek, a nemkívánatos események potenciális kockázata és a tartós hatások hiánya egyes betegeknél táplálta az alternatív terápiák folyamatos keresését, amelyek a pikkelysömör gyulladásos kaszkádjának különböző összetevőit célozzák meg.

a pikkelysömör pontos mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert. A citokinek és növekedési faktorok, mint például az interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-17, IL-20, IL-23, interferon (IFN) – és TNF – az abnormálisan felszabályozott Th1 és Th17 útvonalakon az epidermális keratinocyták aktiválódása és proliferációja révén kulcsszerepet játszanak a psoriasis immunopatogenezisében . Az immunológiai betegségekben megnövekedett protein tirozin-kináz aktivitás azonosítása után a protein tirozin-kinázokat célzó terápiás szereket fejlesztettek ki, amelyek hatékony és jól tolerálható gyógyszerek . A Janus kinázcsalád a tirozin-kinázok fehérje egyik részhalmaza. A preklinikai vizsgálatok számos citokint azonosítottak a pikkelysömör gyulladásos kaszkádjában, amelyek a Janus család kinázát (JAK) használják jelátviteli út .

ebben a cikkben a jak-STAT jelátviteli kaszkád molekuláris útvonalát és a JAK inhibitorok hatásmechanizmusát tárgyaljuk. Részletesen megvizsgáljuk a psoriasis kezelésére jelenleg rendelkezésre álló JAK inhibitorok kezelési hatékonyságát és biztonságosságát is. Röviden megvitatjuk a jelenleg rendelkezésre álló adatokat a kezelés hatékonyságáról és biztonságosságáról más krónikus immunmediált betegségek, például RA és ulceratív colitis (UC) esetén.

2. Jak-Stat jelátviteli út

a citokin receptor jelátvitel olyan útvonalakat foglal magában, mint a JAK-STAT út és a MAP kináz kaszkád . A JAK család négy tagból áll: JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2. A citokin-aktivált, oligomerizált receptorok intracitoplazmatikus Jakokat toboroznak, hogy párban kötődjenek. A dimerizált JAKs autofoszforilát, majd később aktiválódik (1.ábra). Az aktivált Jakok módosítják a receptorokat, és lehetővé teszik a STAT kötődését. Az aktivált statisztika dimerizálódik és transzlokálódik a sejtmagba, hogy befolyásolja a DNS transzkripcióját, ezáltal szabályozva a génexpressziót . A JAK párok különböző kombinációi különböző STAT fehérjéket vesznek fel, amelyek közül legfeljebb hat típus létezik, és ez lehetővé teszi a jak-STAT útvonalakon látható downstream tevékenységek széles skáláját . A JAK-STAT útvonalak aktiválják vagy elnyomják a sejtek növekedését és apoptózisát befolyásoló gének széles skálájának transzkripcióját, mint például a SOCS, az Nmi, a Bcl-XL, a p21, a MYC és a NOS2 . A Jakok azonban specifikus citokin receptorokkal társulnak, és ezért befolyásolják az immunsejtek fejlődésének és működésének különböző aspektusait. A JAK1 az IFN, IL-6, IL-10 receptorokhoz és a közös láncokat tartalmazó receptorokhoz kapcsolódik . A JAK2 elsősorban a vérképző receptorokban, valamint az IL-12-ben és az IL-23-ban vesz részt. JAK1-gyel dimerizálva a JAK3 szelektíven hat a közös láncot tartalmazó receptorokra, amelyek közé tartozik az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 és IL-21, amelyek kulcsfontosságúak a limfocita funkció szempontjából. A TYK2 az IFN, IL-12 és IL-23 receptorokhoz kapcsolódik a JAK2-vel együtt . A JAK diszfunkciót olyan myeloproliferatív betegségekkel társították, mint a polycythemia vera, az esszenciális thrombocytopenia és a myelofibrosis, valamint az örökletes immunhiányok, beleértve a súlyos kombinált immunhiányt és a hiperimmunoglobulin e szindrómát . A JAK jelátvitel diszregulációját több autoimmun rendellenességben is azonosították . Az immunfunkció szelektív modulálásának képessége miatt a célzott JAK inhibitorok vonzó jelöltek az immunmediált betegségekre.

ábra 1

a tofacitinib hatásmechanizmusa. Jak: Janus családi kináz.

3. A JAK inhibitorok hatásmechanizmusa

a tofacitinib, egy JAK1 és JAK3 inhibitor, valamint a RUXOLITINIB, egy JAK1 és JAK2 inhibitor, a legszélesebb körben vizsgált JAK inhibitorok psoriasisban . A proinflammatorikus jelátviteli utak ezen upstream komponenseinek blokkolása megváltoztatja az immunválaszt, és elnyomja a gyulladásos kaszkád abnormális aktiválódását olyan betegségekben, mint a pikkelysömör (1 .ábra). Egérmodellekben a tofacitinib elnyomta az IL-23 receptorok, az IL-17A, az IL-17F és az IL-22 expresszióját, amikor a T-sejteket proinflammatorikus citokinekkel, például IL-6-mal és IL-23-mal stimulálták . Az IL-23 receptor expressziójának gátlása a Th17 sejtdifferenciálódás elnyomását eredményezi, amely kulcsfontosságú tényező a pikkelysömör patogenezisében . Ezenkívül a tofacitinib il-15 gátlása fontos szerepet játszhat a psoriasis kezelésében, mivel az IL-15 erősen expresszálódik a psoriasisos léziókban fokozott kötési aktivitással és a keratinocyta apoptosissal szembeni fokozott rezisztenciával . A Ruxolitinib úgy fejti ki hatását, hogy gátolja a JAK1 és JAK2 útvonalakat az IL-6, IL-12 vagy IL-23 okozta STAT3 foszforiláció gátlásán keresztül, ami a patogén Th17 sejtek differenciálódásának elnyomását eredményezi . Ez az IL-17, IL-20 és IL-22 termelésének dózisfüggő csökkenéséhez vezet. Ezenkívül a STAT3 foszforiláció elnyomása csökkenti az IFN-expressziót, amely a keratinocita proinflammatorikus funkció egyik leghatékonyabb aktivátora. Egy tanulmány szerint Fridman et al., a ruxolitinib helyi alkalmazása egérmodellekben csökkentette a lymphocytás infiltrációt, gátolta az acanthosist és az intradermális IL-22 által kiváltott il-23 termelését . A JAK inhibitorok több sejtvonalra hatnak, amelyek hozzájárulnak a pikkelysömör klinikai megnyilvánulásaihoz .

4. Tofacitinib psoriasisban

a tofacitinib, egy JAK1 és JAK3 inhibitor, a JAK inhibitorok legszélesebb körű klinikai vizsgálatán esett át psoriasis kezelésében . Egy I. fázisú dózis-eszkalációs vizsgálatban Boy et al., egy 14 napos orális tofacitinib-kezelést naponta kétszer 5 mg, naponta kétszer 10 mg, naponta kétszer 20 mg, naponta egyszer 30 mg, naponta egyszer 50 mg és naponta egyszer 60 mg (naponta egyszer) adtak 59, enyhe-középsúlyos pikkelysömörben szenvedő betegnek. A 14. napon a kutatók megállapították, hogy minden tofacitinib adagolási csoport, kivéve napi 5 mg-ot. dózisfüggő javulást mutatott a psoriasisos lézió súlyossági összegének (PLSS) százalékos változásának legkisebb négyzetek átlagában (LSM) a placebo csoporthoz képest () . Az 50 mg tofacitinibet kapó nyolc beteg közül három PLSS-pontszáma 0 volt a 14. napra a kiindulási pontszámok 4-6-tól. A 14.napon az orvos global assessment (PGA) pontszámának javulása (definíció szerint “majdnem tiszta” vagy “tiszta”) és a PGA pontszám 2 pontos javulása a naponta naponta 50 mg-ot kapó betegeknél magasabb volt, mint a placebo csoportban (). A kapott bőrbiopsziás minták közül jelentős szövettani javulást figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik naponta kétszer 30 mg-os dózist kaptak a kiindulási értékhez képest, míg a placebo-csoportból származó lesional biopsziák minimális változást mutattak, vagy egyáltalán nem mutattak változást a kiindulási értékhez képest. A 16 mellékhatás közül 10 beteg esetében a fejfájás () és a hányinger () volt a leggyakoribb, és a kezeléssel összefüggő valamennyi feltételezett mellékhatás enyhe volt. Egy betegnél a pikkelysömör mérsékelt progressziója volt. Az elvégzett laboratóriumi vizsgálatok közül Boy et al. összkoleszterin -, alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin-és trigliceridszint emelkedését jelentették a kezelési csoportokban, összehasonlítva a placebo-csoporttal .

egy 12 hetes fázis IIb vizsgálatban Papp et al. leírta az orális tofacitinib napi 2 mg, napi 5 mg vagy napi 15 mg hatásosságát és biztonságosságát 197 közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegnél. Papp et al. a jelentett psoriasis area and severity index (PASI) 75 válaszarány 25,0% (2 mg;), 40,8% (5 mg;) és 66,7% (15 mg;) volt, szemben a placebo-csoport 2,0% – ával a 12 .héten. Több PASI 75 választ figyeltek meg minden kezelési csoportban már a 4.héten, és ez fennmaradt a 12. hétig a placebóval kezelt betegekhez ( to) képest. A felső légúti fertőzések, a nasopharyngitis és a fejfájás voltak a leggyakoribb mellékhatások, amelyeket a betegcsoport jelentett. Három betegnél öt súlyos mellékhatás jelentkezett, köztük angina pectoris, pyelonephritis, urosepsis és pitvarfibrilláció. A vizsgálat azonban nem határozta meg, hogy ezek az események összefüggenek-e a kezeléssel. A vizsgálat abbahagyását 2,0%, 4,1% és 6% esetében jelentették.A betegek 1% – A a naponta kétszer 2, 5 és 15 mg-os csoportban, szemben a placebo-csoport 6, 0% – ával. A szérum kreatininszint emelkedett (átlagosan 0,04 mg dL−1) A naponta kétszer 15 mg-os csoportban a 12.héten a kiindulási értékhez képest. Egy esetben az alanin-aminotranszferáz szintje a normál érték felső határának 2,5-szeresénél magasabb volt, a napi 15 mg-os csoportban dokumentálták. A tofacitinib-kezelés a hemoglobin 0,15, 0,20, 0,14 és 0,71 g dl−1 enyhe, dózisfüggő csökkenésével járt a placebo-csoportban, illetve a napi 2, 5 és 15 mg tofacitinib-csoportban a 12.héten. Emellett az átlagos abszolút neutrofilszám magasabb tofacitinib dózisok mellett csökkent, a maximális átlagos csökkenés 0, 9 603 mm−3 volt azoknál a betegeknél, akik naponta kétszer 15 mg-ot kaptak a 4.héten. Ezek az értékek azonban a 4 .és 8. hét között kezdtek visszatérni a kiindulási értékre.

ugyanebben a vizsgálati kohorszban Mamolo et al. ismertette a betegek által jelentett eredményeket e 197 közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő beteg hat beteg kérdőíven keresztül . A 12. héten a szerzők nagyobb LSM-változásokról számoltak be a dermatology life quality index, a viszketés súlyossági pontszám és a rövid forma-36 kérdőív mentális komponensének kiindulási értékéhez képest az összes aktív gyógyszerkarhoz képest a placebóhoz képest (). Összesen a betegek 35,1% – a, 38,5% – a és 74,4% – a számolt be a 2, 5 és 15 mg-os csoportban “clear” – ról vagy “majdnem clear” – ról a betegek globális psoriasis-értékelésében, szemben a placebo-csoport 2,9% – ával ( minden adag esetében) . A Tofacitinib javította mind az orvos, mind a beteg által jelentett eredményeket.

a Tofacitinibet lokális készítményként is alkalmazták. Egy jármű-vezérelt fázis IIa vizsgálatban, amely egy helyi tofacitinib kenőcs készítményt tanulmányoz, Ports et al. 71 enyhe-középsúlyos psoriasisos beteg adatait jelentették, akiket tofacitinib 2% kenőcsrel kezeltek I. E. d.1 vs.tofacitinib 2% kenőcs 2 I. I .d. 2 héten keresztül egyetlen, rögzített 300 cm2 kezelési területre, amely célplakkot tartalmaz. Ez a tanulmány megállapította a cél plakk súlyossági pontszám (TPSS) javulását a 4. héten az 1. kenőcs esetében (LSM-54,4%) az 1. vivőanyaggal szemben (LSM-41,5%; egyoldalú 90%-os felső konfidencia határ <0), de nem a 2. kenőcs esetében (LSM-24,2%) a 2. vivőanyaggal szemben (LSM-17,2%; egyoldalas 90% – os felső konfidencia határ > 0). Szisztémás koncentrációkat (>0, 100 ng mL−1) észleltek 12 (60%) 20 betegből, akik legalább egy alkalommal kaptak 1 kenőcsöt, szemben a 6 (26%) 23 betegből, akik 2 kenőcsöt kaptak. Ezek a szerológiai szintek azonban 40-szer alacsonyabbak voltak, mint a legalacsonyabb vizsgált orális dózis (napi 2 mg) mellett elért szisztémás koncentráció. Összesen 25-ből 71 beteg jelentett káros hatásokat; mindegyiket enyhe vagy közepes kategóriába sorolták. A Nasopharyngitis () és a húgyúti fertőzések () voltak a leggyakoribbak . A psoriasisban orálisan vagy helyileg alkalmazott tofacitinibet vizsgáló klinikai vizsgálatok statisztikailag szignifikáns tüneteket mutattak a psoriasisban szenvedő betegeknél a placebo társaikhoz képest.

több fázis III vizsgálatban (nct01186744, NCT01276639, NCT01309737, NCT01163253 és NCT01815424) vizsgálták a tofacitinib hatásosságát és biztonságosságát psoriasisban szenvedő betegeknél . Egy fázis III vizsgálatban (NCT01241591) naponta naponta 5 mg vagy 10 mg tofacitinibet hasonlítottak össze. versus etanercept 50 mg hetente kétszer 12 héten át közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömörben szenvedő betegeknél, és az eredmények e cikk írásakor még várat magára. Két fázis IIa vizsgálat (NCT01246583 és NCT00678561) és egy fázis IIB vizsgálat (NCT01831466) a tofacitinib kenőcsök is folyamatban vannak. További fázis III vizsgálatok (NCT01519089, NCT01976364 és NCT01877668) vizsgálják a tofacitinib hatásosságát és biztonságosságát PsA-ban szenvedő betegeknél. Fázisú vizsgálat (NCT01882439) megkezdte a tofacitinib résztvevőinek toborzását PsA-betegeknél, akiknek nem megfelelő válaszuk van legalább egy TNF-gátlóra.

5. Ruxolitinib Psoriasis

Ruxolitinib, egy JAK1 és JAK2 inhibitor, elsősorban vizsgálták, mint egy lokális kenőcs enyhe-középsúlyos psoriasis, és azt összehasonlították más lokális terápiák, amelyek magukban foglalják a lokális szteroidok és lokális kalcipotrién . Fázisú vizsgálatban Punwani et al. described the treatment of 28 patients with limited psoriasis (<20% body surface area) who were divided into 5 treatment groups: ruxolitinib 0.5% cream q.d. versus vehicle (Group 1), ruxolitinib 1.0% cream q.d. versus vehicle (Group 2), ruxolitinib 1.5% cream b.i.d. versus vehicle (Group 3), ruxolitinib 1.5% cream versus calcipotriene 0.005% cream b.i.d. (Group 4), or ruxolitinib 1.5% cream versus betamethasone dipropionate 0.05% cream b.i.d. for 28 days (Group 5) . A léziókat a teljes léziós pontszám (0-12) alapján értékelték, amely az erythema, a skálázás és a vastagság cél léziós pontszámainak összessége volt, mindegyiket 0-4-es skálán értékelték. A 28. napon az összes lézió pontszám viszonylag hasonló volt a vivőanyagokhoz a ruxolitinibet 0,5% krémmel kapó betegeknél, míg a teljes lézió pontszám 53% – kal, illetve 54% – kal csökkent a ruxolitinibet naponta 1,0% krémmel és a ruxolitinibet naponta 1,5% krémmel kapó betegeknél, szemben a megfelelő vivőanyag-kohorszban lévő betegek 32% – ával és 32% – ával ( és 0,056 ill.). A szerzők azt is megjegyezték, hogy a napi 1,5% – os ruxolitinib krém hatásának és hatásosságának kezdete hasonló volt a helyi kalcipotrién és a betametazon-dipropionát hatásához és hatékonyságához. A 0,5%−os, 1,0% – os és 1,5% – os krém esetében a ruxolitinib átlagos plazmakoncentrációja és az nmol L-1 volt, amelyek mindegyike jóval a farmakológiailag aktívnak ítélt plazmakoncentráció alatt volt, ami arra utal , hogy a lokális ruxolitinib készítmények valószínűleg nem okoznak szisztémás mellékhatásokat. A mellékhatások, beleértve a szúrást, viszketést, irritációt, fájdalmat, szárazságot, hámlást és/vagy bőrpírt az alkalmazás helyén mind enyhék voltak, és a ruxolitinibbel kezelt léziók 6 (20%), a vivőanyaggal kezelt léziók 5 (28%), a kalcipotriénnel kezelt léziók 2 (33%) és a betametazonnal kezelt léziók 2 (40%) esetében jelentettek .

Ortiz-Ibanez et al., 200 enyhe-középsúlyos psoriasisos beteget 3 kezelési csoportra osztottak, akik lokális ruxolitinibet kaptak 0, 5%, 1% és 1 adagban.5% krém 3 hónapig egy fázis IIb jármű-kontrollos vizsgálatban (a vizsgálati eredmények elsődleges közzététele még nem szerepel az irodalomban) . Az 1% – os cream kohorszban az átlagos PASI javulás 40% volt, szemben a placebo 1% – ával. A leggyakoribb mellékhatás a helyi irritáció volt, és légúti fertőzésekről számoltak be a ruxolitinibet kapó betegek 6,7% – ánál 1,0% krém, szemben a placebo-csoportban a betegek 2% – ával . A rendelkezésre álló korai klinikai vizsgálatok közül a ruxolitinib ígéretes szer lehet a pikkelysömör helyi kezelésére. A ruxolitinib klinikai vizsgálata fázisvizsgálatban (NCT00617994) folyamatban van.

6. Egyéb JAK inhibitorok

két további JAK inhibitort vizsgálnak a közepesen súlyos vagy súlyos pikkelysömör kezelésére . Az ASP015 k, egy szelektív JAK3 inhibitor, egy fázis IIa dóziseszkalációs vizsgálaton (NCT01096862) esett át 124, közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegből álló kohorszban (lásd http://www.clinicaltrials.gov). Az INCB-28050 / LY3009104, egy JAK1 és JAK3 inhibitor, egy IIB fázisú dózistartományozó vizsgálatban (NCT01490632) 240 közepesen súlyos vagy súlyos psoriasisban szenvedő beteg bevonásával vizsgálják (lásd http://www.clinicaltrials.gov). További jak inhibitorokat fejlesztettek ki a psoriasis lehetséges terápiájaként, mint például a VX – 509 és az R-348, de nincsenek dokumentált klinikai vizsgálatok, amelyek ezeket a szereket psoriasisban szenvedő betegeknél vizsgálnák .

7. Megbeszélés

a korai fázisú vizsgálatokban a JAK inhibitorok szignifikáns klinikai javulást mutattak a psoriasisban a placebo csoportokhoz képest. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a citokin jelátvitel a JAK útvonalon keresztül fontos mozgatórugó a pikkelysömör patogenezisében . A JAK útvonal részt vesz az intracelluláris jelátvitelben, amely különféle citokineket érint, amelyek a downstream hatások széles skáláját terjesztik. A jelenleg vizsgált JAK inhibitorok a JAK család egy vagy több tagját célozzák meg. Hatásmechanizmusuk magában foglalja a pikkelysömörben a proinflammatorikus utak mind az upstream, mind a downstream komponenseinek célzott gátlását, és ezek a gyógyszerek ígéretes ágenscsoportot képviselnek a pikkelysömör kezelésében.

a tofacitinib és a ruxolitinib a két jak inhibitor, amelyeket a psoriasisban leginkább tanulmányoztak. A tofacitinib, mind orális, mind helyi alkalmazásként tanulmányozva, az eddigi legszélesebb körű klinikai vizsgálatokon ment keresztül, a folyamatban lévő III.fázisú klinikai vizsgálatokkal, amelyek valószínűleg befejeződtek a kézirat közzétételének időpontjában. Fázis I. és II. klinikai vizsgálatok TOFACITINIBBEL, egy JAK1 és JAK3 inhibitorral, dózisfüggő javulást jelentettek psoriasisban szenvedő betegeknél a placebo-csoportokhoz képest . A RUXOLITINIBET, amely egy JAK1 és JAK2 inhibitor, kizárólag lokális készítményként vizsgálták enyhe-középsúlyos pikkelysömör kezelésére. Tanulmányok arról számoltak be, hogy a ruxolitinib hatékony lokális terápia korlátozott szisztémás expozícióval. A ruxolitinib plazmakoncentrációja lokális gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél az egészséges önkéntesekben a szisztémás aktivitáshoz szükséges koncentrációk kevesebb mint 1% – A volt, ami arra utal, hogy a ruxolitinib lokálisan gátolja a psoriasis szaporító tényezőit, nem pedig szisztémás hatások révén . Figyelembe véve a pikkelysömörben invazív alkalmazást igénylő célzott szerekkel kapcsolatos kérdéseket, a JAK inhibitorok nem invazív beadási módja ezeknek a gyógyszereknek a kedvező tulajdonsága. Az itt tárgyalt adatok arra utalnak, hogy a JAK inhibitorok fontos választást jelentenek a psoriasis terápiák jelenlegi fegyverzetében.

a jak gátlás által érintett downstream célok széles skálája miatt aggodalmak merültek fel azzal kapcsolatban, hogy a JAK inhibitorok károsíthatják a szervezet képességét a fertőzések leküzdésére, valamint módosíthatják a hematopoietikus fejlődést és funkciót . Bár a tofacitinib és a ruxolitinib biztonságossági profilja elfogadható volt a korai fázisú vizsgálatokban, még mindig aggodalomra ad okot az ismeretlen hosszú távú mellékhatások ezekkel a gyógyszerekkel . A tofacitinibet vizsgáló vizsgálatok közül a felső légúti fertőzéseket, a fejfájást és az enyhe hányingert említették a betegek által tapasztalt leggyakoribb mellékhatásként . Papp et al. megjegyezte, hogy a mellékhatások aránya és típusa a kezelés és a placebo csoport között viszonylag hasonló volt . A tofacitinib biztonságosságát alaposabban tanulmányozták az RA-ban szenvedő betegeknél végzett fázisvizsgálatok során, és a mellékhatásprofilok hasonlóak voltak a psoriasisban szenvedő betegeknél jelentett mellékhatásokhoz . Egérmodellek alapján a tofacitinib alkalmazása során felmerült a tuberkulózis és más látens fertőzések lehetséges reaktiválódása is . Bár tofacitinibbel kezelt psoriasisos betegeknél nem számoltak be tuberkulózisos esetekről, RA-s betegeken végzett fázisvizsgálatok során tuberkulózisos esetekről számoltak be . A Tofacitinib-kezelés az átlagos neutrofilszám és hemoglobin dózisfüggő csökkenésével járt. Ezek a változások azonban nem igényeltek beavatkozást, és a vérkép normalizálódott a kezelés ideje alatt . Az átlagos alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin, az összkoleszterin, a trigliceridek és a transzamináz szintek emelkedését is megfigyelték a tofacitinibbel kezelt kiválasztott betegeknél . Ezeknek a szérumváltozásoknak a megnyilvánulása nem egyértelmű, ezért további vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy szükség van-e beavatkozásra. A ruxolitinibbel kezelt betegek elsősorban lokalizált mellékhatásokat tapasztaltak . Ez valószínűleg az átlagos szérum gyógyszerszint alapján számított minimális szisztémás felszívódásnak volt köszönhető. Punwani et al. azt is megjegyezte, hogy a ruxolitinib kenőcsrel kezelt betegeknél kevesebb káros hatás volt, mint a vivőanyaggal, kalcipotriénnel vagy betametazon alkalmazással kezelt betegeknél, támogatva a ruxolitinib biztonsági profilját . Bár mind a tofacitinib, mind a ruxolitinib biztonságossági profilja rövid távú alkalmazás esetén ígéretesnek tűnik, az eredményeket óvatosan kell értelmezni, mivel ezek az eredmények nem igazolhatják biztonságosságukat hosszú távú alkalmazás esetén. Ezért további vizsgálatokra van szükség hosszú távú biztonságossági profiljuk meghatározásához. A jak inhibitorokat más immunmediált betegségekben vizsgáló vizsgálatok eredményei irányíthatják ezen szerek megértését pikkelysömörben szenvedő betegeknél.

a JAK inhibitorokat széles körben tanulmányozták más krónikus gyulladásos állapotokban, mint például RA és UC. A tofacitinib volt a legszélesebb körben vizsgált JAK inhibitor a gyulladásos betegségek területén, különösen RA – ban. Hatékony kezelési lehetőség akár monoterápiában, akár metotrexáttal kombinálva közepesen súlyos vagy súlyos RA-ban szenvedő betegeknél . Különösen érdekes, hogy a tofacitinib szignifikáns klinikai választ ért el olyan betegeknél, akik nem reagáltak olyan kezelésekre, mint a metotrexát monoterápia, a betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy a TNF-gátlók a II .és III. fázisú klinikai vizsgálatokban. Egy 12 hónapos fázis III vizsgálatban van Vollenhoven et al. 717 rheumatoid arthritisben szenvedő beteg kezeléséről számoltak be stabil dózisú metotrexáttal, akik napi 5 mg tofacitinibet, napi 10 mg tofacitinibet, kéthetente egyszer 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak. A szerzők azt találták, hogy a klinikai válaszarány jobb volt, mint a placebo (28,3%) az 5 mg tofacitinibet (51,5%), 10 mg (52,6%) és az adalimumabot (47,2%; minden összehasonlításhoz) kapó betegeknél, ami azt jelzi, hogy a tofacitinib nem csak klinikailag jelentős javulást eredményez az RA tüneteiben, hanem számszerűen hasonló válaszarányt ér el, mint az adalimumab . A tofacitinibet klinikai vizsgálatokban tanulmányozzák arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, atópiás dermatitis és keratoconjunctivitis sicca kezelésére. A ruxolitinibbel RA-ban és súlyos alopecia areata-ban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. A gyulladásos betegségek, például az RA és az UC terápiás lehetőségeivel kapcsolatos klinikai tapasztalatok irányították az utat a psoriasis ágenseként való potenciális felhasználásukhoz.

8. Következtetések

a JAK inhibitorok új, ígéretes terápiák a pikkelysömörben, és különböző biztonsági profilokkal rendelkeznek, mint a meglévő hagyományos orális szisztémás gyógyszerek vagy biológiai gyógyszerek. A psoriasis kezelésére vizsgált JAK inhibitorok közül a tofacitinibet vizsgálták a legszélesebb körben, és a tofacitinibet etanercepttel összehasonlító fázis III vizsgálati eredmények (nct01241591) még várat magára . A ruxolitinib, az ASP015 K és a LY3009104 a klinikai alkalmazás során vizsgált egyéb JAK inhibitorok közé tartoznak. Összességében a JAK inhibitorok a hatékony kezelések új osztályát képviselik a betegség súlyosságának csökkentése és az életminőség javítása a pikkelysömörben szenvedő betegek körében.

rövidítések

összeférhetetlenség

April W. Armstrong az AbbVie, A Lilly, a Janssen, az Amgen, a Merck és a Pfizer nyomozójaként és/vagy tanácsadójaként szolgál. A Leeyen Hsu-nak nincs valós vagy vélt összeférhetetlensége.