kihasználva a korai HIV diagnózis és kezelés Thaiföldön, hogy végezzen HIV cure research

Thaiföldön, vannak becslések 440.000 ember él HIV (PLWH) és 15.000 hal meg AIDS-hez kapcsolódó betegségek évente . Annak ellenére, hogy Ázsiában a legmagasabb a HIV prevalenciája, Thaiföld hírnevet szerzett a HIV-megelőzési programok rendkívül hatékony telepítéséről, amelyek csökkentették az éves új HIV-fertőzések számát az 115,000 – ról az 1992-ról az 6400-ra az 2016-ban . Ezek a közegészségügyi beavatkozások voltak a legsikeresebbek a HIV-fertőzés csökkentésében a reproduktív korú felnőttek populációi és a kábítószer-befecskendező emberek (PWID) körében .

erre a sikerre építve Thaiföld ambiciózus célt tűzött ki az AIDS 2030-ig történő megállítására . Ennek a célnak az elérésére irányuló stratégia részeként az ország növelni kívánja a HIV-tesztek lefedettségét a kulcsfontosságú populációk számára, beleértve a férfiakkal szexuális férfiakat (MSM), a transzneműeket, a PWID-t és a szexmunkásokat. Az ezzel a kibővített szűréssel azonosított PLWH-t azonnal antiretrovirális terápiára (ART) utalják a HIV átvitelének csökkentésére, a klinikai eredmények javítására és a gyors vírusszuppresszió elérésére. 2014 óta a thaiföldi HIV-irányelvek az ART kezdeményezését javasolják a lehető leghamarabb, függetlenül a CD4 sejtszámtól, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) hasonló ajánlásait követve . Ugyanezek a nemzeti irányelvek Az expozíció előtti profilaxist (PrEP) is javasolták a kombinált HIV-megelőzési csomagok részeként azok számára, akik HIV-fertőzöttek és magas a HIV-fertőzés kockázata.

Thaiföld a korai diagnózis és kezelés konkrét megvalósítása felé halad, amely nemcsak a HIV továbbterjedésének megelőzésében játszik szerepet, hanem a HIV-rezervoár méretének minimalizálásában és az immunfunkció megőrzésében is . Ez az előrelépés a HIV-fertőzés kezelésében megerősíti Thaiföldet, mint kulcsfontosságú országot a HIV-gyógyítás elérésére irányuló potenciális stratégiák kidolgozásában és végrehajtásában .

a HIV szűrőprogramok mérete és hatékonysága

annak érdekében, hogy a HIV-t a fertőzés megszerzése után hamarosan diagnosztizálhassák, a szűrőprogramoknak rendelkezésre kell állniuk a fertőzés legnagyobb kockázatával rendelkező populációk számára. Ázsiában az új fertőzések közel 65% – a az MSM-ben, a szexmunkások klienseiben és a kulcsfontosságú populációk más szexuális partnereiben fordul elő . Azonban az MSM-ben a HIV-szűrési programok még mindig ritkák Ázsiában, és alacsony a rendszeres HIV-tesztelés aránya . A Thaiföldről származó legfrissebb adatok szerint a HIV-tesztelés lefedettsége, amelyet az elmúlt 12 hónapban tesztként határoztak meg, csak 29% volt az MSM körében, szemben a női szexmunkások 58% – ával, a PWID-k 61% – ával . A 2008 és 2009 közötti adatokhoz képest a vizsgálati lefedettség stabil maradt a PWID-ben (59,7%), és nőtt mind az MSM, mind a szexmunkások körében (21,3%, illetve 35,2%). A prevenciós programok kiterjedtebbek és hatékonyabbak a fővárosban, Bangkokban, mint Thaiföld többi részén . A HIV-szűrés tartós akadályai közé tartozik az emberek képtelensége a HIV-kockázat önazonosítására vagy elismerésére, a HIV-vel kapcsolatos megbélyegzés, valamint az ART mellékhatásaival kapcsolatos aggodalom .

Thaiföld számos stratégiát sikeresen kipróbált a HIV-teszteléshez való hozzáférés növelése érdekében a kulcsfontosságú populációk számára, beleértve az MSM-et is. A HIV prevalenciája az MSM-ben csaknem tízszer magasabb, mint a reproduktív korú felnőtteknél országszerte, és Bangkokban megdöbbentő 28,6%. A kulcsfontosságú populációk HIV-tesztekhez való hozzáférésének ösztönzésére szolgáló ösztönzők közé tartozik az ingyenes tesztek és a gyors eredmények biztosítása. A késleltetett vizsgálati eredmények a tesztelés utáni nyomon követés fokozott veszteségéhez kapcsolódnak . A HIV gyors diagnosztikai tesztelését jól képzett laikus szolgáltatók végezhetik az egészségügyi szakemberek által végzett tesztpontossággal, ami egy olyan végrehajtási stratégia, amely a szűrési programokat szélesebb körben terjesztheti és javíthatja a HIV-tesztelés lefedettségét .

a laikus szolgáltatók, akik maguk is tagjai vagy szorosan együttműködnek a kulcsfontosságú népességekkel, megkülönböztetésmentességgel és minőségi előírásokkal rendelkező, jól szabott és a kulcsfontosságú népesség sajátos igényeihez igazodó egészségügyi szolgáltatásokat tervezhetnek és nyújthatnak. 2016-ban ezek a kulcsfontosságú populációs laikus szolgáltatók a kplhs (key population-led health services) modell szerint hozzájárultak az összes HIV-teszt 42% – ához és az MSM és transznemű nők (TGW) körében végzett összes HIV-diagnózis 35% – ához Thaiföldön .

kimutatták, hogy a mobil klinikák és a társak által vezetett HIV-tesztelési szolgáltatások növelik mind a HIV-szűréshez való hozzáférést, mind a HIV-ismeretekhez való hozzáférést, különösen a fiatalabb résztvevők körében . Ezenkívül a technológia fejlődése, például az online HIV-tesztelési szolgáltatások segítenek mind a veszélyeztetett MSM és a TGW HIV-szűrésének mennyiségében, mind minőségében . A HIV-megelőzési beavatkozások felvételének ösztönzésére irányuló egyéb stratégiák magukban foglalhatják a kiegészítő szolgáltatások nyújtását, például más nemi úton terjedő fertőzések szűrését, önellenőrzést kínál a klinikai alapú HIV-szűrés kiegészítéseként vagy alternatívájaként, és garantálja a nemi igenlő hormonkezeléshez való hozzáférést a TGW körében .

a HIV PrEP felvétele a kulcsfontosságú populációk körében

Thaiföld a PrEP-t a nemzeti HIV-irányelvekbe beépítette, mint megelőzési módszert a fertőzés magas kockázatának kitett emberek számára 2014 óta . Azóta számos program elérhetővé tette a PrEP-t a kulcsfontosságú populációk számára, beleértve az MSM-et, a TGW-t és a szerodiszkordáns Párok egyéneit. A PrEP-30, amelyet a thai Vöröskereszt névtelen Klinikáján indítottak 2014 decemberében, volt az első elérhető Prep szolgáltatás Thaiföldön, amely nem támogatott PrEP-t nyújtott napi 30 THB (1 USD) díj ellenében . 2016 novemberében a thaiföldi Közegészségügyi Minisztérium elindította a PrEP2START-ot, egy közegészségügyi kapacitásépítő programot, amely ingyenes PrEP-t biztosít a veszélyeztetett személyek számára nyolc tartományban . A Princess PrEP Program, amelyet a Princess Soamsawali HIV-megelőzési alap támogat a Thai Vöröskereszt AIDS Kutatóközpontjában, volt az első kulcsfontosságú népességvezérelt PrEP program az MSM számára, transznemű populációk, szexmunkások, és drogokat használó emberek, a PrEP biztosítása nyolc közösségi alapú klinikán keresztül négy tartományban . 2018 végére Thaiföldön több mint 6000 ember fér hozzá a PrEP-hez, és a thaiföldi Nemzeti Egészségbiztonsági Hivatal bejelentette , hogy a PrEP már 2019 végén elérhetővé válik a nemzeti egészségbiztosítási rendszeren keresztül .

a diagnózistól az ART iniciációig eltelt idő csökkenése

amint a HIV-fertőzés bekövetkezik, a provirális HIV-DNS gyorsan integrálódik a nyugalmi és memória CD4 sejtekbe, ahol transzkripciósan csendes marad . Ez a látens víztározó jelenti a HIV gyógyításának fő akadályát. Az ART indítása akut HIV-fertőzés (AHI )során jelentősen csökkenti a HIV-tartályt a krónikus HIV-fertőzés során történő ART-iniciációhoz képest. Egy Pattayában és Bangkokban végzett tanulmány kimutatta, hogy az ART kezdeményezése a HIV-fertőzést követő 5 napon belül növelte annak valószínűségét, hogy a központi memória CD4 sejtjeiben nincs kimutatható HIV-DNS . Ezért a diagnózis és az ART megkezdése közötti idő lerövidítése megkönnyítheti a HIV gyógyulását, ha más új beavatkozásokkal kombinálják.

a test-and-treat megközelítés ötvözi az időszakos HIV-tesztet és az azonnali ART-iniciációt. Az ezen beavatkozási stratégia keretében átvilágított veszélyeztetett populációk motiváltak az ART mielőbbi megindítására, ezáltal a HIV-vel nem fertőzött emberekhez hasonló várható élettartam elérése . 2012-ben 810 Thai MSM-et és TGW-t vontak be Bangkokban, Ubon Ratchathaniban, Lampangban és Mahasarakamban végzett teszt-és kezelési vizsgálatba, amelyek újonnan diagnosztizáltak 134 (16,5%) PLWH-t . Minden HIV-vel diagnosztizált résztvevőnek azonnali ART-beavatást javasoltak, az elfogadási arány 83% volt .

2015 és 2016 között egy másik teszt-és kezelési vizsgálatot végeztek öt kórházban, amelyek négy thaiföldi tartományban szolgálták az MSM-et és a TGW-t . Sok résztvevő először kapott HIV-tesztet, feltárva, hogy egy korábban el nem ért kulcspopulációt szűrtek . A HIV-fertőzésben szenvedők 86,1% – a kezdeményezte az ART-t, az ART-kezdeményezők 58,6% – a pedig a diagnózistól számított 2 héten belül . Bár az ART felvétele ebben a programban magasabb volt , mint amiről Thaiföld más területeiről számoltak be, még mindig elmaradt az UNAIDS 90-90-90 céljától.

a thai Vöröskereszt AIDS Kutatóközpontjában (Trcarc) Bangkokban az orvosok ugyanazon a napon ART-ot kínálnak azoknak a résztvevőknek, akik megfelelnek a jogosultsági kritériumoknak, például az aktív tuberkulózis, a Cryptococcus meningitis és más opportunista fertőzések kizárásának. Ugyanezen a napon az ART-t az 89.5% 3443 újonnan diagnosztizált HIV-vel rendelkező egyének 2017 júliusa és 2019 áprilisa között fogadták el és kezdeményezték . A thaiföldi nagyvárosokban a teszt-kezelési programok telepítésének Sikereit az ország más részein kell emulálni, hogy teljes mértékben kiaknázzák a HIV-megelőzési stratégia lehetőségeit.

az akut HIV-fertőzés diagnosztizálása és kezelése

az AHI meghatározása szerint a HIV-fertőzést követő első néhány hét, mielőtt a HIV-antitest válasz teljesen kifejlődött. Az AHI diagnosztizálható a HIV RNS jelenlétével a vérben HIV antitestek hiányában, vagy a HIV antitestek érzékeny harmadik vagy negyedik generációs antitest tesztekkel történő kimutatásával, míg a kevésbé érzékeny második generációs antitest tesztek és a Western blot nem reagálnak vagy meghatározatlanok maradnak . Az újabb generációs HIV-tesztkészletek használata, amelyek mind a HIV antigéneket, mind az antitesteket kimutatják, fokozott érzékenységgel rendelkezik a HIV-fertőzés legkorábbi fázisainak kimutatására . Egy thaiföldi tanulmányban a nukleinsav-tesztelés hozzáadása a HIV-szűrési algoritmushoz a 4. generációs enzim immunoassay alapján növelte az AHI diagnózis számát 12-ről 17-re 10 000 vizsgált mintára .

2009 óta a Trcarc anonim klinikája több mint 300 000 embernél szűrte át az AHI-t önkéntes HIV-tesztelésre, és több mint 600 beiratkozott azonnali ART-ra és longitudinális nyomon követésre az RV254/SEARCH010 kohorszban (NCT00796146). A becsült HIV-expozíció óta eltelt medián időtartam 19 (tartomány: 3-61) nap volt, és 99% – uk kezdeményezte az ART-t az AHI diagnózisától számított 1 héten belül .

Art iniciáció az AHI során kimutatták, hogy korlátozza a HIV-rezervoár méretét és megőrzi az immunfunkciót . Az RV254/SEARCH010 kohorszban végzett vizsgálatok rávilágítottak a korai kezelés egyéb előnyeire, például a bélgyulladás megelőzésére vagy korlátozására és a neurológiai károsodásra .

vírus szuppresszió aránya ART

PLWH, akik vírusosan elnyomott ART tapasztalat javult a klinikai eredmények, mint a virémiás egyének, és nem tudja továbbítani a HIV. Ezen okok miatt a vírusszuppresszió elérése a HIV-kezelés sarokköve, és a harmadik “90” az UNAIDS 90-90-90 céljaiban az AIDS megszüntetésére. Hoenigl és munkatársai. kimutatta, hogy a vírus szuppressziója gyors volt az art korai megkezdése után akár AHI-ban, akár krónikus HIV-fertőzésben, a kimutathatatlan viremia medián ideje 12 hét (interkvartilis tartomány, IQR: 4-24 hét) minden csoportban . A TRCARC-nál a PLWH, aki a HIV-diagnózis napján kezdte az ART-t, 2,2-szer nagyobb valószínűséggel volt vírusilag elnyomva, mint a PLWH, aki később kezdte az ART-t a diagnózis után . Az RV254 / SEARCH010 kohorszban azok a résztvevők, akik az ART-t a Fiebig I. szakaszban kezdték el, átlagosan 8 hét alatt elérték a vírusszuppressziót (IQR: 4-12), míg az összes többi Fiebig szakasz elérte a vírusszuppressziót a medián 12 hét (IQR: 8-16), statisztikailag szignifikáns időbeli különbséget mutatva a vírusszuppresszióhoz, amely a korábbi ART-beavatást részesítette előnyben még az akut fertőzés környezetében is . Mivel a HIV krónikus betegség, a vírusszuppressziót egész életen át fenn kell tartani, ami a legtöbb PLWH esetében azt jelenti, hogy évtizedek óta szigorúan betartják a napi gyógyszereket. Amikor az ART-t krónikus HIV-fertőzés során kezdik meg, a virológiai kudarcok aránya 10-20% volt a 24 .héten. A virológiai kudarc ritkábban fordul elő azoknál az egyéneknél, akik ART-t kezdeményeznek az AHI során, csak 1,1% – ban figyelték meg a 264 Thai PLWH-t a 24 .héten.

2017. július és 2019. április között a bangkoki Trcarc-ban a vírusterhelési tesztben részesülő HIV-fertőzött személyek 89.8% – át vírusosan elnyomták .

ezek az eredmények kiemelik a vírusszuppresszió elérésének sikereit Thaiföldön, miután a HIV-t diagnosztizálták, de van még mit javítani. Thaiföldön a legfrissebb adatok azt mutatták, hogy a PLWH több mint 95% – a ismerte státuszát, 72% – UK ART-t kapott, 62% – uk pedig vírusosan elnyomott . Az UNAIDS 90-90-90 céljainak elérése érdekében országszerte növelni kell a HIV-tesztelés és a korábbi ART-kezdeményezés előmozdítását célzó sikeres programokat.

HIV cure Thaiföldön

a bangkoki folyamatban lévő RV254 / SEARCH010 kohorsz termékeny talajnak bizonyult a HIV remissziós vizsgálatok kidolgozásához és végrehajtásához, kihasználva a bizonyítékot arra, hogy az akut fertőzés során ART-t kezdő egyének alacsonyabb tartálymérete és megőrzött immunfunkciója elősegítheti a víruskontrollt ART hiányában. A tanulmány kimutatta, hogy a megfigyelési és intervenciós kutatások végrehajtása az akut HIV-fertőzést körülvevő időszakban biztonságos, megvalósítható és elfogadható a résztvevő populációk számára . Ez magában foglalja a kutatást, amely magában foglalja az invazív eljárásokat, mint például az ágyéki punkciót és a nyirokcsomó biopsziát . A mai napig négy HIV remissziós klinikai vizsgálatot végeztek a kohorsz mint forráspopuláció felhasználásával (1.és 2. táblázat).

1. táblázat a klinikai HIV remissziós vizsgálatok összefoglalása Az RV254/SEARCH010 kohorszban Bangkokban, Thaiföldön
2. táblázat a résztvevők jellemzői A HIV-kúra-vizsgálatokban

az RV411 az analitikus kezelés megszakításának (ATI) vizsgálata volt 8 résztvevőnél, akik az AHI legkorábbi szakaszában kezdték el az ART-t (Fiebig I), és átlagosan 2,8 évig kezelték őket. Az ATI-t követően minden résztvevő 20 kópia/mL feletti vírusos visszapattanást Tapasztalt 26 (13-48) napos medián értéknél. Ez az egykarú tanulmány kimutatta, hogy a nagyon korai ART önmagában nem volt elegendő a HIV ellenőrzésére vagy felszámolására .

az RV397 egy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a HIV CD4 kötőhelye ellen megcélzott, széles körben semlegesítő humán monoklonális antitest (vrc01) biztonságosságát és hatásosságát értékelte 18 felnőttnél, akik az AHI során Art-t kezdeményeztek . A résztvevőket szorosan megfigyelték és újraindították az ART-t, amikor a plazma HIV RNS 1000 kópia/mL felett volt két külön mérésen. A vrc01 mérsékelten késleltette a vírus reboundig eltelt időt, amely a placebo csoportban az ATI után átlagosan 14 nappal, a VRC01 csoportban pedig 26 nappal az ATI után következett be (p = 0,051). Egy vrc01 recipiens kimutathatatlan perifériás HIV RNS-t tartott fenn a 42. héten keresztül. Ez a randomizált vizsgálat kimutatta, hogy a VRC01 monoterápia nem volt elegendő a vírus szuppressziójának fenntartásához a legtöbb egyénnél, még ebben a gondosan kiválasztott populációban is .

a “kick and kill” stratégia tesztje során 15 akutan kezelt résztvevőt randomizáltak ART önmagában vagy vorinosztáttal (latencia megfordító szer), maravirokkal (belépési inhibitor) és hidroxi-klorokinnal (immunmodulátor) kombinálva . A 10. héten minden gyógyszert leállítottak, és megkezdték az ATI-t. A vírus visszapattanásáig eltelt idő > 1000 kópia / mL, amely átlagosan 22 nap alatt fordult elő, nem különbözött szignifikánsan az intervenciós és a placebo kar között. Sem a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (pbmc), sem a T-sejtekben, sem az oldható immunaktivációs markerekben nem figyeltek meg változást a teljes HIV DNS-ben. Továbbá az ART időtartama, a teljes HIV DNS a Pbmc-kben, az egyetlen kópia HIV RNS és a CD4/CD8 arány nem jósolta meg a vírusterhelésig eltelt időt.

az RV405 egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben terápiás vakcinát alkalmaztak 26-os típusú adenovírus vektor prime és módosított vaccinia Ankara boost kombinációval mozaikbetétekkel HIV-fertőzött felnőtteknél, akik az AHI során Art-t kezdeményeztek. Összesen 26 résztvevőt vontak be az aktív vakcina (n = 17) és a placebo (n = 9) karba. Mint minden ATI vizsgálatban, a résztvevőket gyakran figyelték meg, és az ART-t újraindították, amikor a vírus visszapattanását észlelték . A vizsgálat kimutatta, hogy az oltási rend biztonságos, jól tolerálható, és robusztus immunválaszt váltott ki; de az ATI után csak enyhe késleltetést eredményezett a vírus reboundig. A jövőbeni vizsgálatok a terápiás oltási sémákat vizsgálhatják immunmodulátorok és különböző immunogének hozzáadásával.