Krónikus limfocita leukémia delécióval 17p: feltörekvő kezelési lehetőségek

a krónikus limfocita leukémia (CLL) a leggyakoribb leukémia felnőtteknél az Egyesült Államokban, várhatóan több mint 16 000 embernél diagnosztizálják a CLL-t 2012-ben. A legtöbb CLL-ben szenvedő beteg nem igényel kezelést a diagnózis során. Különböző genetikai / molekuláris markereket hoztak létre és validáltak, és rutinszerűen használják a klinikai gyakorlatban. Ezek közé tartoznak a következők: 62 mikroglobulin, citogenetika, immunglobulin variable heavy chain (IGVH) mutációs státusz, Zéta-lánchoz kapcsolódó protein 70 (ZAP-70) expresszió és CD38 expresszió. A 17p deléció jelenléte, amelyet vagy hagyományos citogenetikával, vagy gyakrabban interfázisos fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) értékelnek, a CLL-ben szenvedő betegek legrosszabb klinikai eredményeivel jár. Az onkológia aktuális számában Dr. Stephens és Byrd átfogó áttekintést nyújt a delécióval járó CLL-ben szenvedő betegek kezelésével kapcsolatos kérdésekről 17P.

a deléciós 17P vagy TP53 génmutációban szenvedő betegek gyenge eredményeket mutatnak a hagyományos kemoimmunoterápiás kezelésekkel, például az FCR-vel (fludarabin-ciklofoszfamid-rituximab), részben a vad típusú p53 funkció hiánya miatt, amely a purin analógok citotoxicitásának közvetítésének fontos útja. A randomizált front-line FC (fludarabin-ciklofoszfamid) vs FCR német vizsgálatban az FCR karon a 22 deléciós 17P (5%) beteg közül csak 1 érte el a teljes remissziót (CR), és a progressziómentes túlélés (PFS) mediánja ebben a karban csak 11,3 hónap volt. Hasonlóképpen, a német front-line BR (bendamustine-rituximab) vizsgálatban a 8 deléciós 17P beteg közül egyik sem érte el a CR-t, a PFS medián pedig csak 7,9 hónap volt.

ezek az eredmények hangsúlyozzák az új kezelési stratégiák szükségességét ebben a betegcsoportban. Az egyik stratégia a “korai kezelés” megfontolása a 17p delécióval rendelkező betegek számára, azzal a céllal, hogy késleltesse a betegség progresszióját. Ezt a stratégiát jelenleg számos prospektív klinikai vizsgálatban vizsgálják kezelési rendek, például FCR, lenalidomid (Revlimid), alemtuzumab (Campath), ofatumumab (Arzerra) stb. Ezek a vizsgálatok magukban foglalják a magas kockázatú CLL-ben szenvedő betegeket-ez a kategória magában foglalja a 17p delécióval rendelkezőket, de ez nem korlátozódik a 17p delécióval rendelkező betegekre. amíg ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei nem állnak rendelkezésre, a korai stádiumú CLL-ben szenvedő betegek jelenlegi ellátási színvonala és a 17p deléció továbbra is éber várakozás.

mint korábban említettük, a CLL-ben szenvedő betegek kemoimmunterápiás kezelése deléció 17P nem optimális. Annak érdekében, hogy javítsa az eredményeket, sok gyógyszert, akár egyetlen szerként, akár kombinációban, feltárták. Ezek közé tartoznak az alemtuzumab,az alemtuzumab / nagy dózisú kortikoszteroidok, a rituximab/nagy dózisú kortikoszteroidok, az ofatumumab, a lenalidomid és újabban a B-sejt receptor (BCR) gátlók. Az alemtuzumab, a cd52 elleni humanizált monoklonális antitest monoklonális monoklonális antitestjének eredményei hasonlóak voltak az FCR-kezelés eredményeihez. Hillmen és munkatársai randomizált vizsgálatot végeztek az alemtuzumabbal és a klórambucillal, és 10,7 hónapos medián PFS-t jelentettek az alemtuzumab-karon a 17p deléciójú betegeknél (n = 11). Ezek az eredmények hasonlóak a randomizált német FCR vs FC vizsgálat eredményeihez, amelyben a 17p delécióval (n = 22) rendelkező betegek PFS mediánja az FCR karon 11,3 hónap volt. Az Egyesült Királyságból származó CLL206 vizsgálat nemrégiben bejelentett eredményei azt mutatták, hogy az alemtuzumab nagy dózisú impulzus-metilprednizolonnal (HDMP) történő alkalmazása magas CR-arány 65% volt a korábban nem kezelt betegeknél (n = 17), de a medián PFS csak 18,3 hónap. A monoterápiában alkalmazott alemtuzumabbal ellentétben, amelynek aktivitása korlátozott a jelentős adenopathiában szenvedő betegeknél, az alemtuzumab és a HDMP kombinációja a CLL206 vizsgálatban ugyanolyan hatékony volt a szignifikáns lymphadenopathiában szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél ez nem volt megfigyelhető.

a BCR inhibitorok ígéretes korai eredményeket mutatnak CLL-ben szenvedő betegeknél. A Bruton tirozin-kináz (BTK) inhibitor ibrutinib fázis ib/II vizsgálatában 65% – os válaszarányt figyeltek meg a 20, relapszusos/refrakter kohorszban 17P delécióval rendelkező betegnél. Ez lenyűgöző válaszarány ennek a betegcsoportnak, akiknek egyébként szomorú prognózisa lenne. A becsült 18 hónapos PFS 87,7% volt a teljes populációban (420 mg-os dózisú kohorsz), és ez az eredmény minden citogenetikai kockázati csoportban azonos volt. A vizsgálat idősebb, kezeletlen betegcsoportjában a 2 betegből 31 deléció 17P volt, és mindketten válaszreakciót értek el. Brown és munkatársai beszámoltak az ibrutinib bendamusztinnal/rituximabbal történő kombinációjáról relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatban részt vevő 30 beteg közül 7-nél volt deléció 17p, és ebből a 7 betegből 5 (71%) reagált, köztük 1 beteg, aki CR-t ért el. Így valószínű, hogy a BCR inhibitorok hamarosan a CLL-kezelés szerves részévé válnak, beleértve a magas kockázatú CLL-ben szenvedő betegeket is, például a delécióval rendelkezőket 17p.

allogén őssejt-transzplantáció (alloSCT) továbbra is az ajánlott stratégia a 17p delécióval rendelkező betegek számára, akik CR-t érnek el. Mivel a CLL-ben szenvedő betegek többsége a diagnózis idején 60 évnél idősebb, általában csökkentett intenzitású kondicionáló kezeléseket alkalmaznak. Az előnyben részesített megközelítés egészen a közelmúltig az volt, hogy minden CLL-ben és deléciós 17P-ben szenvedő betegnél humán leukocyta antigén (HLA) tipizálást és donor keresést kell végezni a kezelés megkezdésekor, az első CR-ben az alloSCT-re számítva. Az ibrutinib bizonyított aktivitásával azonban a deléciós 17P-ben szenvedő betegeknél ezt a stratégiát megkérdőjelezik.

az is ismert, hogy nem minden CLL-ben és deléciós 17P-ben szenvedő betegnek van rossz klinikai eredménye. Vannak olyan esetek, amikor a 17p delécióval rendelkező betegek több mint 10 évig élnek kezelés nélkül. A deléciós 17P-ben szenvedő betegeknél az első kezelésig eltelt hosszabb időhöz kapcsolódó tényezők közé tartozik a mutált IGVH, a Rai 0. stádiumú betegség, a normál érték felső határának < 2-szerese, valamint a ZAP-70 negativitás. A CLL-ben és deléciós 17P-ben szenvedő betegek, akik megfelelnek ezeknek a klinikai kritériumoknak, nem biztos, hogy részesülnek az agresszív kezelési stratégiák előnyeiből.

Gratulálunk Dr. Byrdnek és Dr. Stephensnek a 17p delécióval rendelkező betegekre vonatkozó klinikai adatok Kiváló áttekintéséhez, és reméljük, hogy az újabb terápiák, mint például a BCR inhibitorok, jelentősen javítják ezeknek a betegeknek az eredményeit.

pénzügyi közzététel:Dr. O ‘ Brien kutatási támogatást kapott a Pharmacyclics-tól. Dr. A jainnek nincs jelentős pénzügyi érdeke vagy egyéb kapcsolata az ebben a cikkben említett bármely termék gyártójával vagy szolgáltatójával.

1. Gribben JG, O ‘ Brien S. frissítés a krónikus limfocita leukémia terápiájáról. J Clin Oncol. 2011;29:544-50.

2. Gonzalez D, Martinez P, Wade R és mtsai. A TP53 gén mutációs státusza a válasz és a túlélés előrejelzőjeként krónikus lymphocytás leukémiában szenvedő betegeknél: az LRF CLL4 vizsgálat eredményei. J Clin Oncol. 2011;29:2223-9.

3. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Rituximab hozzáadása fludarabinhoz és ciklofoszfamidhoz krónikus lymphocytás leukaemiában szenvedő betegeknél: randomizált, nyílt elrendezésű, 3. fázisú vizsgálat. Lancet. 2010;376:1164-74.

4. Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. A fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab kezelés hosszú távú eredményei a krónikus lymphocytás leukémia kezdeti terápiájaként. Vér. 2008;112:975-80.

5. Fischer K, Cramer P, Busch R és mtsai. Bendamusztin rituximabbal kombinálva korábban nem kezelt krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek számára: fázisú vizsgálat a német krónikus lymphocytás leukémia vizsgálati csoport. J Clin Oncol. 2012;30:3209-16.

6. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Az Alemtuzumab a klórambucillal összehasonlítva, mint a krónikus limfocita leukémia első vonalbeli terápiája. J Clin Oncol. 2007;25:5616-23.

7. Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, et al. Az Alemtuzumab metilprednizolonnal kombinálva rendkívül hatékony indukciós kezelés krónikus lymphocytás leukémiában szenvedő betegek számára és a TP53 deléciója: a National Cancer Research Institute cll206 vizsgálat végeredményei. J Clin Oncol. 2012;30:1647-55.

8. O ‘ Brien S, Burger JA, Blum KA, et al. A Bruton tirozin-kináz (Btk) inhibitora, a PCI-32765 tartós válaszokat vált ki relapszusos vagy refrakter (R/R) krónikus limfocita leukémia/kis limfocita limfóma (CLL/SLL) esetén: egy ib/II fázisú vizsgálat nyomon követése. Amerikai hematológiai Társaság éves találkozójának összefoglalói. 2011: absztrakt 983.

9. O ‘ Brien S, Furman R, Coutre S és mtsai. A Bruton tirozin-kináz inhibitora, az ibrutinib nagyon aktív és tolerálható relapszusos vagy refrakter, valamint a kezelés-na 6V CLL-ben szenvedő betegeknél, egy ib/II fázisú vizsgálat frissített eredményei. Európai Hematológiai Találkozó Éves Kivonatok. 2012: absztrakt 542.

10. Barna J, Barrientos J, Flinn I, et al. A Bruton tirozin-kináz (BTK) inhibitor ibrutinib bendamusztinnal és rituximabbal kombinálva aktív és tolerálható relapszusos/refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, egy ib/II fázisú vizsgálat időközi eredményei. Európai Hematológiai Találkozó Éves Kivonatok. 2012: absztrakt 543.

11. Legjobb OG, Gardiner AC, Davis ZA, et al. A TP53 rendellenességekkel és mutált IGHV génekkel rendelkező Binet a stádiumú CLL betegek egy alcsoportja stabil betegségben szenved. Leukémia. 2009;23:212-4.

12. Tam CS, Shanafelt TD, Wierda WG, et al. De novo deléció 17p13.1 a krónikus limfocita leukémia jelentős klinikai heterogenitást mutat: az MD Anderson és a Mayo Clinic tapasztalata. Vér. 2009;114:957-64.