Membránrezisztencia

a korai Afterdepolarizációk Ionos alapja

az akciós potenciál fennsíkja a magas membránrezisztencia ideje (azaz az összes Ion membránvezetőképessége meglehetősen alacsony értékekre esik), amikor kevés az áramáramlás. Következésképpen a repolarizáló vagy depolarizáló áramok kis változásai mélyreható hatást gyakorolhatnak az akciós potenciál időtartamára és profiljára. Normális esetben a 2. és 3. fázis alatt a nettó membránáram kifelé halad. Bármely tényező, amely átmenetileg elmozdítja a nettó áramot befelé, potenciálisan leküzdheti és megfordíthatja a repolarizációt, és EADs – hez vezethet. Ilyen eltolódás származhat a kifelé irányuló áram elzáródásából, amelyet Na+ vagy Ca2+ abban az időben, vagy a befelé irányuló áram fokozódása, amelyet többnyire k+ abban az időben.1

az EAD-kat a 2.fázis (a membránpotenciál plató szintjén fordul elő) és a 3. fázis (a repolarizáció 3. fázisában fordul elő; Lásd az ábrát. 3-4). A 2.és 3. fázisú EADs Ionos mechanizmusai, valamint az általuk kiváltott akciós potenciálok felütései eltérhetnek.1 A 2. fázis depolarizált membránfeszültségeinél a Na + csatornák inaktiválódnak; ezért az ICaL és a Na+-Ca2+ hőcserélő áram a fő áram, amely potenciálisan felelős az EADs-ért. Feszültség steady-state aktiválás és inaktiválás az L-típusú Ca2 + csatornák szigmoidálisak, aktiválási tartományuk -40 és +10 mV között van (fél aktivációs potenciállal -15 mV közelében) és fél inaktivációs potenciállal -35 mV közelében. A 0 mV-ra pozitív feszültségek inaktiválásának enyhítése azonban U alakú feszültséggörbét eredményez az egyensúlyi állapotú inaktiváláshoz. Az egyensúlyi állapot feszültségfüggő inaktiválási és aktiválási viszonyainak átfedése egy “ablak” áramot határoz meg az akciós potenciál fennsík közelében, amelyen belül átmenetek fordulhatnak elő zárt és nyitott állapotokból. Mivel az akciós potenciál repolarizálódik az ablakrégióba, az ICaL növekszik, és potenciálisan elegendő lehet a repolarizáció visszafordításához, ezáltal generálva az EAD felemelkedését (ábra. 3-7).23

a szív Na+-Ca2+ hőcserélő három Na+ iont cserél egy Ca2+ ionra; az irány a membrán két oldalán lévő Na+ és Ca2+ koncentrációtól és a transzmembrán potenciálkülönbségtől függ. Ha előre üzemmódban működik, ez a hőcserélő nettó Na+ beáramlást generál, ezáltal ellenállva a repolarizációnak. Az ablak iCal növekedése tovább növeli a Na + – Ca2 + hőcserélőt, ezáltal megkönnyítve az EAD kialakulását és növelve az EAD által kiváltott akciós potenciál valószínűségét.23

a repolarizáció végén előforduló EAD-k a membránpotenciáloknál negatívabbak, mint -60 mV a pitvari, kamrai vagy Purkinje sejtekben, amelyek normális nyugalmi potenciállal rendelkeznek. Normális esetben a nettó kifelé irányuló membránáram fokozatosan negatív irányba tolja a membránpotenciált az akciós potenciál 3.fázisú repolarizációja során. A kevesebb adat ellenére felvetődött, hogy a Na+-Ca2+ hőcserélőn és esetleg az INa-n keresztüli áram részt vehet a 3.fázisú EADs aktiválásában. Ennek ellenére ezt a koncepciót megkérdőjelezte egy tanulmány, amely arra utal, hogy a 2.fázisú EADs felelősnek tűnik a 3. fázis Eads indukálásáért elektrotonikus kölcsönhatások révén, és hogy a heterogén repolarizációval kapcsolatos nagy feszültséggradiens elengedhetetlen a 3. fázisú EADs-hez.23,24

a 2. és a 3. fázisú EADs által kiváltott akciós potenciálok emelkedése is eltérő.1 2. fázis az EAD által kiváltott akciópotenciál-emelkedéseket kizárólag Ca2 + áramok közvetítik. Még akkor is, ha ezek a kiváltott akciós potenciálok nem terjednek, lényegesen eltúlozhatják az akciós potenciál (a visszatérés kulcsfontosságú szubsztrátja) repolarizációjának időbeli heterogenitását, mert az EAD-k bizonyos régiókban könnyebben fordulnak elő (pl. Purkinje rostok, bal kamrai szívizom, jobb kamrai kiáramlási traktus epicardium), mint mások (pl. bal kamrai epicardium, endocardium). A 3. fázis által kiváltott akciós potenciálok az EAD-k negatívabb membránfeszültségekből származnak. Ezért a felemelkedéseket Na+ és Ca2+ áramok okozhatják,és nagyobb valószínűséggel terjednek.

bizonyos körülmények között, ha az EAD elég nagy, a membránpotenciál csökkenése a nettó befelé irányuló (depolarizáló) áram növekedéséhez vezet, és az első teljes repolarizációja előtt egy második felemelkedés vagy akciós potenciál aktiválódik. A kiváltott akciós potenciált más akciós potenciálok is követhetik, amelyek mindegyike a fennsíkra jellemző alacsony membránpotenciálon vagy a későbbi 3.fázis magasabb membránpotenciálján fordul elő (ábra. 3-8). A tartós ritmikus aktivitás változó számú impulzuson keresztül folytatódhat, és akkor fejeződik be, amikor az iniciáló akciós potenciál repolarizációja magas szintre állítja vissza a membránpotenciált. A repolarizáció bekövetkezésekor a kiváltott ritmus sebessége lelassul, mert az arány a membránpotenciál szintjétől függ. Néha előfordulhat, hogy a membránpotenciál magas szintjére történő repolarizáció nem következik be, és a membránpotenciál a plató szintjén vagy a plató szintje és a nyugalmi potenciál közötti közbenső szinten maradhat. A tartós ritmikus aktivitás ezután folytatódhat a membránpotenciál csökkent szintjén, és feltételezi a rendellenes automatizmus jellemzőit. Az automatikus ritmusokkal ellentétben azonban a kezdeményező akciópotenciál nélkül nem lehetnek kiváltott akciópotenciálok.

a kiváltott akciós potenciálok terjedési képessége összefügg a membránpotenciál szintjével, amelyen a kiváltott akciós potenciál bekövetkezik. Minél negatívabb a membránpotenciál, annál több Na+ csatorna áll rendelkezésre az aktiváláshoz, annál nagyobb a na+ beáramlása a sejtbe a 0.fázisban, és annál nagyobb a vezetési sebesség. A plató pozitívabb membránpotenciáljainál (2.fázis) és a 3. fázis korai szakaszában a legtöbb Na+ csatorna még mindig inaktiválódik, és a kiváltott akciós potenciálok valószínűleg a befelé irányuló ICaL által okozott emelkedéseket okoznak. Ezért a kiváltott akciós potenciálok lassúak, és kevésbé képesek terjedni. A repolarizáció fokozott diszperziója megkönnyíti a 2. fázisú EADs képességét a szaporító kamrai válaszok kiváltására.24

az EADS kialakulásának alapjául szolgáló alapvető feltétel az akciós potenciál megnyúlása, amely a felszíni EKG-n QT-megnyúlással nyilvánul meg. A Hypokalemia, a hypomagnesemia, a bradycardia és a gyógyszerek hajlamosak az EADs kialakulására, mindig az akciós potenciál időtartamának meghosszabbításával összefüggésben; a gyógyszerek a leggyakoribb ok. Az IA és III osztályú antiarrhythmiás szerek meghosszabbítják az akciós potenciál időtartamát és a QT-intervallumot, amelyek terápiás hatásúak, de gyakran okoznak proarrhythmiát. A nem szívbeteg gyógyszerek, mint például néhány fenotiazin, néhány nem nyugtató antihisztamin és néhány antibiotikum szintén meghosszabbíthatják az akciós potenciál időtartamát, és hajlamosak az EAD által közvetített kiváltott arrhythmiákra, különösen akkor, ha hypokalaemia, bradycardia vagy mindkettő társul. A csökkent extracelluláris k + koncentráció paradox módon csökkenti néhány membrán IK-t (különösen az IKr-t) a kamrai myocyta-ban. Ez a megállapítás megmagyarázza, hogy a hypokalaemia miért okozza az akciós potenciál megnyúlását és az EADs-t. Az EAD által kiváltott aktivitás valószínűleg a jellegzetes polimorf VT, a torsades de pointes megindításának alapja, amelyet a hosszú QT-szindróma veleszületett és szerzett formáiban szenvedő betegeknél észleltek (lásd 31.fejezet). Bár a kamrai aritmiák kialakulása ezeknél a betegeknél még mindig nem tisztázott, a repolarizáció jelentős transzmurális diszperziója sebezhető ablakot hozhat létre a visszatérés kialakulásához. Az ezekből a régiókból származó ead-k alapozhatják azokat a korai komplexeket, amelyek megindítják vagy állandósítják a tachycardiát.1 A strukturális szívbetegség, mint például a szív hipertrófia és a kudarc, késleltetheti a kamrai repolarizációt—az úgynevezett elektromos átalakulást -, és hajlamos a repolarizációs rendellenességekkel kapcsolatos aritmiákra. A hipertrófia és a kudarc repolarizációjának rendellenességeit gyakran felerősítik az egyidejű gyógyszeres kezelés vagy az elektrolit zavarok.

az EAD-kat az ATP-függő K+ csatorna (IKATP) nyitók (pinacidil, kromakalim, rimakalim és nikorandil), magnézium, alfa-adrenerg blokád, tetrodotoxin, nitrendipin és antiaritmiás gyógyszerek ellenzik, amelyek lerövidítik az akciós potenciált (pl. lidokain és mexiletin). Az alfa-adrenerg stimuláció súlyosbíthatja az EADs-t.

hagyományosan úgy gondolták, hogy az apákkal ellentétben az EAD-k nem függenek az intracelluláris Ca2+ növekedésétől; ehelyett az akciós potenciál meghosszabbítása és a depolarizáló áramok újraaktiválása alapvető fontosságú a termelésükhöz. Újabb kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy korábban nem értékelték az intracelluláris Ca2+ terhelés és az EADs közötti összefüggést. A citoszol Ca2 + szintje növekedhet, ha az akciós potenciál meghosszabbodik. Ez a helyzet viszont úgy tűnik, hogy fokozza az ICaL-t (esetleg Ca-n keresztül2+ – kalmodulin kináz aktiválás), ezáltal tovább meghosszabbítva az akciós potenciál időtartamát, valamint biztosítva a befelé áramló EAD-kat. Az intracelluláris Ca2 + terhelés az akciós potenciál meghosszabbításával szintén növelheti az apák valószínűségét. Az intracelluláris Ca2+, az apák és az EADS közötti összefüggés lehet az egyik magyarázat a Ca2+ terhelt szívek érzékenységére (például ischaemia vagy pangásos szívelégtelenség esetén) aritmiák kialakulására, különösen az akciós potenciált meghosszabbító gyógyszereknek való kitettség esetén.