metotrexát gyulladásos bélbetegségek esetén – új fejlemények

absztrakt

a metotrexát (MTX) egy bevált terápia szteroidfüggő Crohn-betegségben (CD) szenvedő betegek számára. Az MTX-et gyakran anti-TNF-szerekkel kombinálva is alkalmazzák a gyógyszerellenes antitestképződés elnyomására. A múltban felvetődött, hogy az MTX-nek nincs klinikai hatékonysága fekélyes vastagbélgyulladásban (UC)szenvedő betegeknél; az újabb adatok azonban legalább részben ellentmondanak ennek a feltételezésnek. A következő áttekintés az MTX CD-ben, UC-ben és anti-TNF-szerekkel kombinálva történő alkalmazásával kapcsolatos legfrissebb adatokat tárgyalja.

xhamster2016 S. Karger AG, Basel

Bevezetés

1989-ben Kozarek et al. elsőként számoltak be az intramuszkuláris metotrexát (MTX) terápia jótékony hatásáról 21 refrakter Crohn-betegségben (CD) vagy fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) szenvedő betegnél. További 6 évbe telt az MTX klinikai hatékonyságának megerősítése indukciós kezelésként, és további 13 év fenntartó terápiaként CD-ben szenvedő betegeknél. Az észak-amerikai Crohn vizsgálati csoport Vizsgálóinak 1995-ben és 2000-ben közzétett két mérföldkőnek számító vizsgálata megállapította, hogy az indukció céljából hetente egyszer intramuscularisan adott 25 mg MTX és a fenntartás céljából hetente egyszer intramuscularisan adott 15 mg MTX hatékonyabb volt a placebónál a klinikai tünetek javításában és a prednizonigény csökkentésében . Még az elmúlt 20 évben az MTX-et ritkán alkalmazták a CD kezelésére, annak ellenére, hogy robusztus klinikai bizonyítékok vannak, amint azt a nagy biztosítói adatbázisokban az alacsony receptdíjak szemléltetik . Ez megdöbbentő, tekintve, hogy az MTX egy generikus gyógyszer, és egyike azon kevés kedvező árú gyógyszereknek, amelyek bizonyított klinikai értékkel rendelkeznek a szteroidfüggő CD kezelésében. Az MTX rutinba történő beépítésének sikertelenségének lehetséges okai CD kezelési algoritmus lehet a szubkután (s. c. 20%), ha a beteget nem kezelik egyidejű hányinger elleni gyógyszerekkel, valamint a CD-ben végzett további biztosító prospektív vizsgálatok hiánya. Azonban a közelmúltban az MTX terápia egyre divatosabbá válik a gyermekgyógyászati betegeknél, és potenciális terápiás megközelítésként is vizsgálják az UC-ben szenvedő betegeknél .

MTX terápia gyermek – és felnőtt CD-betegeknél-új adatok

mivel az első jelentések a hepatosplenikus limfóma (HDSTCL) megnövekedett arányáról a tiopurin kombinációs terápiájának hátterében anti-TNF szer fiatal férfiaknál 2006-ban számos gyermekgyógyászati központ csökkentette az azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6-MP) felhasználását gyermekgyógyászati betegeknél . Egy nemrégiben készült többközpontú tanulmány szerint 2006 óta jelentős tendencia következett be az MTX elsődleges immunmodulátorként történő előnyben részesített alkalmazása felé (ábra. 1) .

MTX monoterápia gyermekgyógyászati CD-betegeknél kimutatták, hogy sikeres a szteroidmentes remisszió kiváltásában, majd ezt követően a remisszió fenntartása a betegek körülbelül 65% – ában a következő 5 évben . Következésképpen nagyon valószínű, hogy a gyermekgyógyászati betegek jelentős része átáll felnőtt szolgáltatókra a következő években, miközben remisszióban vannak a hosszú távú MTX terápián. Ebben a forgatókönyvben valószínűleg felmerülnek a hosszú távú toxicitással kapcsolatos kérdések, különös tekintettel a májtoxicitásra. Jelenleg a májbiopsziák csak a májfunkciós tesztek reprodukálható emelkedésének beállításakor ajánlottak; májfibrózis vagy cirrhosis azonban kóros májértékek hiányában is kialakulhat . Így egy nem invazív módszer a betegek monitorozására hosszú távú MTX terápia kívánatos lenne. A májtoxicitás nem invazív módon történő monitorozásának lehetőségei lehetnek átmeneti elasztográfia (Fibroscan) . Jelenleg azonban nem állnak rendelkezésre a technológiát értékelő longitudinális vizsgálatok .

míg az MTX hasznosságát felnőtteknél az első évben számos tanulmány elemezte, a rendelkezésre álló folyamatos hatékonysági adatok a terápia 1 éves időtartamán túl szűkösek voltak . Hausmann és munkatársai. 4 vizsgálat metaanalízisét végezte el, köztük 267 CD-s beteget hosszú távú követéssel . Ebben az elemzésben nyilvánvalóvá válik, hogy az MTX monoterápia remissziójának fenntartásának kumulatív valószínűsége körülbelül 30%-kal csökken egy 3 éves időszak alatt (ábra. 2), amely ellentmondásosnak tűnik a gyermekgyógyászati betegek fent említett eredményeivel. A kezelés megkezdése után a tartós klinikai előny valamivel több mint 40%-os, 63% – ról 47% – ra, illetve 20% – ra történő hasonló csökkenéséről számoltak be az 1., 2. és 5. évben, egy hollandiai multi-center analízisben. A válaszarányok még nagyobb veszteségét egy kisebb tanulmány írja le egyetlen angliai központból, a klinikai előny megszűnésével a betegek 70%-ánál 3 év alatt időszak . Több tényező befolyásolhatja az MTX hosszú távú hatékonyságát a CD-ben, beleértve a gyógyszeres megfelelést, az MTX alacsonyabb és hatástalan fenntartó dózisait vagy az immunrendszer még nem definiált menekülési mechanizmusait, amelyek a bélgyulladás újbóli előfordulásához vezetnek a folyamatos immunszuppresszív terápia ellenére.

az MTX és Anti-TNF kombinációs terápiával kapcsolatos új adatok

aza/6-MP és MTX egyformán hatásosnak tűnnek az antitestképződés elnyomásában és a magasabb infliximab (IFX) mélyponti szintek megőrzésében . Ezt követően a CD (SONIC) vizsgálatban biológiai és immunmodulátor kezelésben nem részesült betegek vizsgálata az IFX és aza kombinációs megközelítésének nagyobb klinikai hatékonyságát tárta fel, mint az önmagában alkalmazott IFX . A kombinált megközelítés fokozott hatékonyságának egyik fő tényezője az anti-IFX antitestképződés kisebb valószínűsége és a magasabb IFX mélyponti szintek. A kombinációs terápia klinikai előnyeiről jelenleg rendelkezésre álló adatok azonban nem tűnnek olyan meggyőzőnek más anti-TNF szerek esetében, mint az IFX. Úgy tűnik, hogy az MTX és az anti-TNF kombinációs kezelés meghosszabbítja az összes FDA által jóváhagyott anti-TNF hatóanyag hosszú távú hatékonyságát rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél . Jelenleg azonban nincs olyan prospektív vagy nagy retrospektív elemzés IBD – ben szenvedő betegeknél, amely az AZA/6-MP vagy MTX kombinációs terápia rövid vagy hosszú távú hatékonyságának és tartósságának növekedését írja le az egyik humanizált anti-TNF antitest adalimumab, certolizumab és golimumab . Továbbá a nemrégiben közzétett tanulmány eredményei ‘a fenntartó metotrexát-Infliximab vizsgálat kombinációja (COMMIT)’ nem segített tovább tisztázni a mono versus kombinációs megközelítés fontos kérdését a biológiai terápia beállításában . A COMMIT feltárta, hogy az MTX hozzáadása az IFX-hez az IFX elleni antitestképződés jelentős szuppressziójához és magasabb szérum IFX mélyponti szintekhez vezet az IFX monoterápiához képest. A SONIC-szal ellentétben ezek a szerológiai eredmények nem korreláltak a klinikai eredmény javulásával a COMMIT 50 hetes időtartama alatt. A COMMIT és a SONIC közötti különbségek okait csak spekulálni lehet, de számos tényezőt javasoltak, amelyek befolyásolhatták a két kísérlet eltérő eredményeit . Ezek közé tartozik a különböző betegség időtartama a vizsgálatba való felvétel előtt a SONIC versus COMMIT-ban (2,2 vs.9 év), különböző felvételi kritériumok az immunszuppresszív gyógyszerek korábbi expozíciója, valamint az egyidejű szteroid terápia és kettős terápia a SONIC-ban (IFX + aza), szemben a hármas terápiával a COMMIT-ban (kezdeti szteroid kúpos + egyszeri szteroid alkalmazás minden IFX infúzió előtt). Továbbá, ellentétben a szonikus megállapításokkal, egy nemrégiben készült tanulmány, amely az AZA vagy a 6-MP folytatásának előnyeit vizsgálta az anti-TNF szerek (IFX vagy adalimumab) indításakor a fokozatos terápia beállításában az opportunista fertőzések nagyobb kockázatára utalt, de a kombinációs terápia klinikai előnye nem volt . Egy nagy gyermekgyógyászati nyilvántartás adatai a közelmúltban kiderült, hogy fiúknál az IFX terápia általános tartóssága egyidejű MTX-vel 6 hónappal az IFX megkezdése után szignifikánsan jobb volt, mint egyidejű tiopurinokkal . Jelenleg nincs határozott következtetés a kérdéssel kapcsolatban ‘ melyik a jobb kombinációs terápia IFX MTX vagy AZA/6-MP?’lehet rajzolni . Talán egy nemrégiben finanszírozott pragmatikus vizsgálat, amelynek célja az anti-TNF hatékonyságának összehasonlítása önmagában vagy orális MTX-szel kombinálva (http://www.pcori.org/research-results/2015/anti-tnf-monotherapy-versus-combination-therapy-low-dose-methotrexate) segíthet az MTX szerepének további tisztázásában anti-TNF kiegészítő terápiaként. Ezenkívül az AZA/6-MP vagy MTX szerepe a többi jóváhagyott anti-TNF szerrel – adalimumabbal, certolizumabbal és golimumabbal – kombinálva további vizsgálatot igényel a klinikai vizsgálatokban. Ezenkívül továbbra is nyitott kérdések merülnek fel az MTX terápia dózisával és módjával kapcsolatban: az alacsonyabb dózisok (pl. 15 mg) ugyanolyan klinikai hatékonysággal rendelkeznek, mint a kombinált terápiában alkalmazott MTX magasabb dózisa? A CD-ben szenvedő betegek remissziójának fenntartásában a 15 mg MTX s. c. úgy tűnik, hogy alacsonyabb, mint a 25 mg, de kombinációs terápiában ez eltérő lehet. Az alkalmazási módok befolyásolják-e a kombinációs terápia hatékonyságát és tartósságát (s.c. vs. orális)? Az MTX monoterápia hatékonyabb, ha alkalmazzák s. c. majd orálisan, de ez megint nem biztos, hogy hatással van az anti-TNF-vel való kombináció beállítására . Egy közelmúltbeli retrospektív diagram áttekintés az Egyesült Államok felsőfokú gondozási központjában mindkét kérdéssel foglalkozott . A vizsgálatba 88 IBD-s beteget (74% CD, 22% UC, 4% indeterminált colitis) vontak be anti-TNF-kezelésben (49% adalimumab, 40% IFX és 11% certolizumab), akiket egyidejűleg MTX-kezeléssel is kezeltek. Az eredmények azt mutatták, hogy a >12, 5 mg/hét MTX-dózist kapó betegeknél nagyobb volt a valószínűsége a klinikai remisszió fennmaradásának, mint az alacsonyabb dózisú betegeknél, és tendencia volt a parenterális, illetve az orális MTX-alkalmazás nagyobb hatékonysága felé is. A vizsgálat eredményei nagyon érdekesek, de a bevont betegek teljes száma kicsi, különös tekintettel a többszörös elemzésekre (3 különböző alapbetegség – CD, UC, határozatlan vastagbélgyulladás; 3 különböző anti-TNF kezelés, különböző MTX dózis és alkalmazási rend). Egyértelműen több kutatásra van szükség ebben az irányban. Az a tény azonban, hogy a heti 12,5 mg MTX dózisok túl alacsonyak lehetnek ahhoz, hogy bármilyen jelentős klinikai hatásosság legyen, az IFX terápia tartósságának újabb retrospektív elemzése támasztja alá . Ebben az egyetlen központos elemzésben, beleértve a gyermekbetegeket is, az MTX dózisa <10 mg/hét hatástalan volt, mivel az IFX/MTX kombinációs terápiában részesülő gyermekek között nem figyeltek meg különbséget az eredményben az IFX monoterápiában részesülőkhöz képest.

MTX az UC – ben-terápiásán hatékony?

többközpontú tanulmány, amelyet Oren et al. vizsgálták a hatásosságát orális MTX dózisban 12,5 mg orálisan hetente placebóhoz képest 67 beteg legalább közepesen aktív UC a korai 1990-es évek. a kezelés időtartama 9 hónap volt; Az 5-amino-szalicilátok (5-ASA) és a szteroidok alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján engedélyezték a vizsgálat során, és az elsődleges végkimenetel mértéke az első remisszióba lépő betegek aránya, a remisszió eléréséhez szükséges idő és a remisszió fenntartása volt. Nem volt szignifikáns különbség a csoportok között az elsődleges eredmények, a havi szteroidhasználat, a klinikai Mayo pontszámok vagy a nyálkahártya gyógyulása tekintetében. 3 másik nagyon kicsi prospektív tanulmány pozitív eredményei ellenére, amelyeknek szintén jelentős minőségi gyengeségei voltak, Oren et al. arra a következtetésre jutott, hogy az MTX hatástalan az UC terápiájában . A nemrégiben bemutatott METEOR (MTX vs. placebo összehasonlítása kortikoszteroid-függő fekélyes vastagbélgyulladásban) vizsgálat jelentős klinikai hatékonyságra utal a szteroidmentes remisszió kiváltásában . Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy az s.c. alkalmazott MTX 25 mg/hét, mint indukciós kezelés 16 hét alatt. Az MTX jobb volt a placebónál (42,0 vs.23,5%, p < 0,04), amikor a kutatók csak elemezték a klinikai hatékonyságot, kivéve a szigmoidoszkópia eredményeit (ábra. 3). Az elsődleges végpont azonban a klinikai és endoszkópos Mayo-pontszám kombinált végpontja volt, összesen 2 ponttal, és nem volt >1 pont, teljes szteroidmegvonás kényszerített szteroidkeskenyítési sémával, és nem volt szükség más immunszuppresszánsokra, anti-TNF-re vagy colectomiára a 16.héten. Az endoszkópos eredmények hozzáadásával a vizsgálat elmulasztotta az elsődleges végpontot (ábra. 3). Érdekes, hogy a rektális vérzés hiánya és a széklet gyakoriságának normalizálása, mindkét eredmény, amelyet általában a nyálkahártya gyógyulásának helyettesítő markerének tekintnek, szignifikánsan jobb volt az MTX-ben szenvedő betegeknél, mint a placebóval kezelteknél (ábra. 4) . Összességében a tanulmány valószínűleg alulteljesített volt, mivel a kutatók feltételezték, hogy az MTX 45%-os valószínűséggel rendelkezik szteroidmentes remisszió, ami jobb, mint bármely jelenleg rendelkezésre álló gyógyszer az UC kezelésére. A METEOR-tervezés egyéb korlátai közé tartozik a klinikai és/vagy endoszkópos inaktív betegségben szenvedő betegek bevonása (de szteroidfüggő) és az endoszkópos pontszámok központi leolvasásának hiánya. A METEOR eredményeinek perspektívába helyezése érdekében a randomizált prospektív vizsgálat az aza-t az IFX monoterápiával és az IFX/aza kombinációs terápiával hasonlította össze (sikeres vizsgálat), és a betegek 24, 22 és 40%-ánál szteroid-mentes remissziót mutatott . Megjegyzendő, hogy a SUCCESS vizsgálatban részt vevő populáció szignifikánsan különbözött a METEOR populációjától, mivel csak az anti-TNF és aza na caivonatkozó betegeket vontak be, vagy azokat a betegeket, akik a vizsgálat előtt legalább 3 hónapig abbahagyták az AZA-t.

jelenleg egy második tanulmány, amelyet az Országos Egészségügyi Intézet szponzorál, és amelyet a Crohn és Colitis Foundation of America – Clinical Research Alliance végez, elemzi az MTX hatékonyságát a szteroidmentes remisszió fenntartásában, és jelenleg is folyamatban van (randomizált, kettős vak, prospektív vizsgálat, amely az MTX hatékonyságát vizsgálja a szteroidmentes remisszió indukciójában és fenntartásában fekélyes vastagbélgyulladásban (metotrexát válasz az UC – MERIT-UC kezelésében); ClinicalTrials.gov, NCT01393405). Ez a tanulmány a feagan által készített mérföldkőnek számító CD MTX karbantartási tanulmányhoz hasonló visszavonási tervet követ et al. . Azokat a betegeket, akiknél legalább egy korábbi UC-kezelés sikertelen volt (5-ASA, AZA/6-MP, anti-TNF vagy vedolizumab és/vagy szteroidfüggők), nyílt elrendezésű, hetente 25 mg MTX-szel kezelik, egyidejűleg szteroid kúpos kezeléssel (ábra. 5). A szteroid kúpos be kell fejezni a 12.héten. Ha a betegek reagálnak vagy remisszióban vannak a 16. héten, randomizálják őket placebo vagy az MTX terápia folytatása további 32 hétig. Interims eredmények állnak rendelkezésre az első 96 beteg számára, akik befejezték a 16 hetet. A nyílt elrendezésű MTX-kezelést kapó betegek harminc százaléka klinikai remisszióban volt, melyet a klinikai Mayo-pontszám (~2) határozott meg, és az MTX-kezelést megkezdő betegek 50% – a mutatott klinikai választ a klinikai Mayo-pontszám (~2 pont) csökkenésében és a kiindulási Mayo-pontszámhoz képest legalább 25% – os csökkenésben. A MERIT-UC vizsgálat még folyamatban van, és a placebo-kontrollos fenntartó fázis végső eredményei 2017-re várhatók.

összefoglaló

az MTX válik az előnyben részesített immunszuppresszív szerré a gyermekgyógyászati CD terápiájában akár mono, akár kombinált terápiában biológiai szerekkel. A hosszú távú hatásosság gyermek-és felnőtt betegeknél az AZA/6-MP terápiához hasonlónak tűnik. Anti-TNF szerekkel történő kombinációs kezelés esetén az MTX aza/6-MP-hez hasonló képességgel rendelkezik az IFX antitestképződés elnyomására és az IFX mélyponti szintjének emelésére. A jelenlegi bizonyítékok arra utalnak, hogy az MTX-et Legalább heti 12,5 mg-os dózisban kell beadni az anti-TNF-kezelés hatékonyságának javítása érdekében; azonban még mindig vita folyik az optimális dózisról és az alkalmazás módjáról. Az MTX előnyei a szteroidmentes remisszió kiváltásában és fenntartásában aktív UC-ben szenvedő betegeknél még mindig megoldatlanok. A METEOR tanulmány nemrégiben közzétett eredményei elmulasztották a szteroidmentes klinikai és endoszkópos remisszió elsődleges kombinált végpontját. Azonban az MTX jelentős klinikai hatása a placebóhoz képest, amelyet nem egyezett meg a nyálkahártya-gyulladás jelentős javulása arra utal, hogy a vizsgálat valószínűleg alulteljesített. Így a METEOR végül nem tudta bizonyítani vagy megcáfolni az MTX terápiás hatékonyságát UC-ben. Remélhetőleg a MERIT-UC eredményei képesek lesznek végül megoldani a folyamatban lévő vitát az MTX hatékonyságáról aktív UC-ben szenvedő betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

ezt a munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek 1u01-DK092239-01 támogatása Támogatja.

közzétételi nyilatkozat

nincs közzététel.

Szerző Kapcsolatok

cikk / Kiadvány részletei

szerzői jog / kábítószer-adagolás / jogi nyilatkozat

szerzői jog: Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, reprodukálható vagy felhasználható bármilyen formában vagy eszközzel, elektronikus vagy mechanikus, beleértve a fénymásolást is, felvétel, mikrokópia, vagy bármilyen információtároló és visszakereső rendszerrel, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.
Gyógyszeradagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a jelen szövegben meghatározott gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban a folyamatban lévő kutatásokra, a kormányzati szabályozások változásaira, valamint a gyógyszeres terápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos folyamatos információáramlásra, az olvasót arra kérjük, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját a javallatok és az adagolás bármilyen változása, valamint a további figyelmeztetések és óvintézkedések szempontjából. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer egy új és / vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő nyilatkozatok, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzőké és közreműködőké, nem pedig a kiadóké és a szerkesztőké. A reklámok és/vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem jelenti a reklámozott termékek vagy szolgáltatások szavatosságát, jóváhagyását vagy jóváhagyását, illetve azok hatékonyságát, minőségét vagy biztonságát. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben említett ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.