monoterápia

új megközelítések a visszatérő betegség kezelésére

monoterápia antiandrogénekkel, akár szteroid, akár nem szteroid, alternatívát nyújt a műtéti vagy orvosi kasztráláshoz. A flutamid és a bikalutamid nem szteroid szerek kötődnek az AR-hoz, és blokkolják a keringő tesztoszteron és DHT sejtproliferációra gyakorolt sejtes hatásait. Az androgén-negatív visszacsatolási rendszer megszakítása reflex növekedést eredményez a szérum LH, tesztoszteron és DHT szintekben. Az antiandrogénekkel végzett korábbi vizsgálatok azt sugallták, hogy ezek a szerek részben megőrzik az erekciós funkciót. Az adatok azonban arra utalnak, hogy az összes kezelt férfinak csak 20% – A tartja fenn a reggeli erekciót és a szexuális aktivitást antiandrogén terápiával. Amikor a kezelés előtt csak a szexuális funkcióra képes férfiakat vették figyelembe, 18% – uk számolt be a bikalutamid szexuális funkció pontszámának csökkenéséről, 37% – uk pedig kasztrálás után.236 mellékhatás a betegek 4-10% – ánál fordul elő, és magában foglalja a hőhullámokat, a gynecomastia, a hepatotoxicitást, a nem specifikus szemészeti változásokat és a hasmenést (különösen a flutamid esetében).236 a csontsűrűség javul a bikalutamidot kapó férfiaknál, ami valószínűleg másodlagos az ösztradiol 146% – os növekedése és az a tény miatt, hogy az ösztradiol a férfiak csontsűrűségének fő közvetítője.237

randomizált vizsgálatok összehasonlították az antiandrogéneket monoterápiában orvosi vagy műtéti kasztrálással. A kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy 50 mg bikalutamid nem olyan hatékony, mint az orchiectomia.238 későbbi vizsgálatban 150 mg bikalutamidot alkalmaztak, és az orvosi vagy sebészeti kasztrációt 150 mg bikalutamiddal hasonlították össze lokálisan előrehaladott (T1-4, N+, MO) és metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél.239 a bikalutamid egyenértékű volt az orvosi vagy sebészeti kasztrációval lokálisan előrehaladott, de nem metasztatikus betegség esetén.236 ezekből a vizsgálatokból származó összesített Érett adatok arra utalnak, hogy a bikalutamid (napi 150 mg) és a műtéti kasztráció között nincs túlélési különbség. Más rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a bikalutamid nem olyan hatékony, mint a kasztrálás.238 Meta-analízis, amelyben 2717 beteg vett részt, monoterápiát hasonlítva össze különböző antiandrogénekkel, arra utalt, hogy a kiújulás relatív hazárdja nagyobb volt antiandrogén monoterápiával, mint orvosi vagy sebészeti kasztrálással, de a statisztikai szignifikanciát megközelítették, de nem érték el (HR 1,22, 95% CI 0,99-1,50).240 annak ellenére, hogy az antiandrogén monoterápia nem tűnik olyan hatékonynak, mint a kasztrálás, egyes férfiak ezt a terápiát választhatják a megfigyelés helyett.239 az ASCO-Irányelvek tartalmaznak egy lehetőséget a nem szteroid antiandrogénnel történő monoterápia megvitatására a műtéti kasztrálás vagy a GnRH-a alternatívájaként.ez az ajánlás olyan adatokon alapult, amelyek a libidó és a fizikai kapacitás tekintetében kisebb toxicitást mutatnak, de az LH-RH agonistákhoz képest a betegség progressziójához képest alacsonyabb időt mutatnak.227

az antiandrogén fejlesztésében elért újabb előrelépések rendkívül hatékony alternatívákat hoztak létre az első generációs gyógyszerek számára. Ezek közé tartozik az AR antagonista enzalutamid. Az FDA eredetileg 2012-ben hagyta jóvá posztkemoterápiás betegeknél az AFFIRM vizsgálatot követően,241 ezenkívül jóváhagyták a kemoterápia előtti alkalmazásra 2014-ben a PREVAIL vizsgálatot követően. A 2014-es PREVAIL vizsgálat mind az OS koprimáris végpontját teljesítette, 30% – os csökkenéssel a placebo csoporthoz képest, mind a radiográfiai PFS-t, 81% – os csökkenéssel.242 ezenkívül több vizsgálat is kimutatta, hogy az enzalutamid sokkal hatásosabb és hatásosabb antiandrogén, mint az első generációs inhibitorok (például flutamid, nilutamid és bikalutamid). Bizonyíték van arra is, hogy a korábbi gyógyszerekkel ellentétben az enzalutamid nem mutat hepatoxicitást vagy emelkedett májenzimeket, és összességében minimális mellékhatásokat mutat.242

a metasztatikus CRPC kezelésére jelenleg feltárt egyéb antiandrogének közé tartozik az EPI-506, amely a többi antiandrogénnel ellentétben az N-terminális AR AF-1 doménhez kötődik.151 bár a preklinikai vizsgálatokban nagyon sikeres volt, még nem látni kell, hogyan fog teljesíteni az I/II fázisú klinikai vizsgálatokban.

paradox módon a tesztoszteron szuprafiziológiai szintjének beadása, feltehetően részben az antiandrogénekkel szembeni érzékenység helyreállításával, ígéretet mutatott a metasztatikus CRPC kezelésében is. Egy kísérleti vizsgálat 16 tünetmentes, alacsony vagy közepesen súlyos metasztatikus prosztatarákban szenvedő CRPC betegen, akiket magas (szuprafiziológiai) és alacsony (közel kasztrált szérum tesztoszteron szint) tesztoszteron cypionát gyors ciklikus szinttel kezeltek, a PSA szint és a radiológiai válasz csökkenését eredményezte.243 ezt a stratégiát bipoláris androgén terápiának (Bat) nevezték, és nagy ígéretet mutat a CRPC betegek kezelésében, bár a további értékeléshez nagyobb vizsgálatokra van szükség.