Neuropátiás fájdalom kezelése Sclerosis multiplexben (MS)

a neuropátiás fájdalomban szenvedő SM-betegek javulást mutattak az orális szintetikus kannabinoid nabilon alkalmazásával.

a sclerosis multiplex a központi idegrendszer (CNS) krónikus demielinizáló betegsége. A kapcsolódó neurológiai tünetek súlyossága és típusa a mielinvesztés és az axonális degeneráció helyétől és mértékétől függ.1,2 a tünetek jellemzően progresszívek, relapszusosak és remissziósak, és rokkantsággal és károsodással társulhatnak. Jellemző tünetek: remegés, ataxia, izomgörcs, gyengeség, bénulás, beszédzavar, székrekedés, a húgyhólyag kontrolljának elvesztése, fájdalom.3

az SM-es betegek körülbelül 70% – a szenved fájdalomtól, a betegek 8% – a pedig arról számolt be, hogy a fájdalom volt a betegség első észrevehető tünete.3 a fájdalom tünetei gyakoribbak voltak a magasabb EDSS-pontszámmal vagy a gerincvelő érintettségével rendelkező betegek körében.3 bár az SM populációban a fájdalomról nem lehet gyakrabban beszámolni, mint az általános populációban, a fájdalom intenzitása, a fájdalomcsillapítás szükségessége és a fájdalom hatása a mindennapi élet tevékenységeire a jelentések szerint magasabb az SM-ben szenvedő betegeknél.4-7 paradox módon a legsúlyosabb betegek gyakran rezisztensek a standard terápiával szemben (azaz helyi fájdalomcsillapítók, triciklusos antidepresszánsok, gabapentenoidok, opioidok stb.)

ebben a cikkben bemutatjuk esettanulmányok a neuropátiás fájdalomban szenvedő sclerosis multiplexben szenvedő betegekről javult az orális kannabinoid nabilonnal. A delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) szintetikus nitrogén szubsztitúciós analógját, amely anorexia és hányinger kezelésére javallt daganatos kemoterápiás betegeknél (Kanada és az Egyesült Királyság), szintén címkén kívül alkalmazzák a fájdalom kezelésére. Vízben jobban oldódik, mint a THC. Az orális THC-hez képest gyorsabban hat, hosszabb a hatástartama és rövidebb a felezési ideje.8,9

a neurobiológia, a neuroimaging, a neurofiziológia legújabb elméleti és technológiai fejlődése, a kannabinoid receptor helyek feltérképezése, az exogén és endogén ligandumok felfedezése, valamint a nehézfémek toxicitása és az SM közötti kapcsolat vizsgálata közeledni látszik.2,4,10-14 az űrkorszak előrehaladása ellenére egyes betegek ugyanolyan makacsul ellenállnak a kezelésnek, mint a tizenkilencedik században, amikor a betegséget először tudományosan leírták az irodalomban.

lehetséges, hogy a kannabinoid kémia, a neurobiológia és a farmakokinetika megfelelő megértése tartja a kulcsot a komplex kiméra etiológiája, diagnózisa és kezelése a különböző megnyilvánulásai MS?1,9,15-18 valójában a legújabb publikációk jelezték, hogy a kannabinoidok jelentős hatékonysággal rendelkezhetnek a krónikus neuropátiás fájdalom kezelésében az SM populációban.18,19

esettanulmányok

az ebben a cikkben elemzett esettanulmányok az SM különböző osztályozásait tartalmazták: (1) elsődleges progesszív, (2) relapszáló remittáló, (3) másodlagos progresszív és (4) atipikus SM. Ennek a betegpopulációnak és a kapcsolódó gyógyszereknek a sokfélesége szükségessé tette a nabilon különböző lenyelési módjait, dózisait és titrálását. Az ilyen változatos SM-betegek körében tapasztalt pozitív eredmények rámutatnak a formális kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok szükségességére, amelyek megfelelő neurofiziológiai mérésekkel és gyógyszer-farmako-kinetikai laboratóriumi munkával rendelkeznek. Mindazonáltal a vizsgált esetek jelentős eredményeket mutattak, és összefoglaló formában (lásd az 1.táblázatot), valamint néhány kiválasztott részletes esettanulmányt mutattak be, amelyek tipikus eredményeket jeleztek.

a tanulmány célkitűzésének, beállításának, alanyainak, eredménymérőinek, beavatkozásainak és általános eredményeinek átfogó összefoglalása az alábbiakban található:

• célkitűzés: beszámolni a neuropátiás fájdalom miatt hatékonyan kezelt SM-betegek esetsorozatáról orális kannabinoid (nabilone) alkalmazásával.
• Beállítások: Egyetemi Oktató kórházi járóbeteg-klinikák.
• vizsgálati alanyok: neuropátiás fájdalomban szenvedő SM betegek, akiket Családorvosok és neurológusok küldtek. A betegeket előzetesen megvizsgálták a DN4 kérdőívvel a neuropátiás fájdalomra és az EDSS-re vonatkozóan. Kizárták őket, ha jelentős függőségi kockázat vagy pszichiátriai komorbiditás állt fenn.
• Eredménymérések: a fájdalom numerikus minősítési skálája, rövid formájú McGill fájdalom kérdőív, fájdalom fogyatékossági Index, neuropátiás fájdalom skála, Fájdalomdiagram. A fizikális vizsgálat magában foglalta a jamar grip dynamometriát és a neurológiai értékelést is.
• beavatkozások: ezeket a betegeket alacsony dózisú nabilonnal kezdték, éjszaka 0, 5 mg-mal kezdve. Néhány beteg esetében magasabb dózisokat alkalmaztak. Két beteg nagyon gyógyszerérzékeny volt, és jobban reagált a nabilon 0,2 mg/ ml-es nyelvalatti vizes keverékére. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket és terápiákat monitorozták. A kezelés időtartama egytől 18 hónapig változott.
• eredmények: ezek a betegek jelentősen javultak a legtöbb eredménymérőben. Számos esetben csökkentették vagy megszüntették az opioidok és a pszichotróp gyógyszerek alkalmazását. Nem alakult ki jelentős mellékhatás, megszokás vagy tolerancia. Az életminőség és az alvás is javult szubjektíven a betegnaplókban.

1.eset részlet (C beteg)

egy 57 éves volt can gyárvezető, két gyermek házas apja, krónikus másodlagos progresszív SM. 2002-ben állapota tovább bonyolódott a nyaki stenosis műtétje után. A korábbi kórtörténet magában foglalja a pajzsmirigy-betegséget, a carpalis alagút felszabadulását, a vazektómiát és a mandulaműtétet.

gyógyszerei közé tartozott a baklofen, az Effexor, az Alertec, a Gabapentin 400 mg qid és az Oxycocet 3 naponta átlagosan áttöréses fájdalom, valamint a Duragesic tapasz, amelyet kétnaponta 100 mg-ra titráltak. Rendszeres Botox injekciókat kapott spaszticitás miatt, elsősorban a lábaiban.

a fizikai vizsga 5′ 7″ magasságot mutatott, súlya 150 font volt. A vérnyomás (BP) 133/98 Hgmm volt. A neurológiai vizsgálat mind a négy végtagot érintő spaszticitás jeleit tárta fel. Mind a térd, mind a boka clonus volt kétoldalúan, széles körű járással járt, a bokák talpi hajlítva. A spaszticitás a felső végtagok domináns jellemzője volt, a karok és a végtagok lassú mozgásával. A vállát 90 fokra tudta elrablni. Leírta a vállak szorosságát, amikor ezt tette. Leírta egy zsibbadásszerű érzést is, amely a vállaktól lefelé a könyök felé sugárzott. A nabilone szedése előtt a neuropathia fájdalom skála 35 volt.

Nabilont kapott 0,5 mg QHS-sel, és csökkent izomgörcsöt észlelt a karjaiban, és csökkentette az anxiolitikumok és az opiodok bevitelét. Megjegyezte továbbá a megnövekedett mozgástartományt (vállrablás 120 fokra) és az előfeszítő erőt. Arról számolt be, hogy éjszaka jobban tud elaludni, a fájdalom általános csökkenése és a kényelem növekedése. Miután három hónapig szedte a nabilont, neuropátiás fájdalomskálája 22-re csökkent.

2.Esetrészlet (e beteg)

egy 39 éves korábbi promóciós munkavállalót, egy újraházasodott anyát egy neurológus diagnosztizálta atipikus SM-ben, egy reumatológus pedig súlyos fibromyalgiában (FMS) és krónikus fájdalom szindrómában. Az 1990-es évek elején súlyos fájdalmainak nagy részét kifejlesztette.az FMS/MS 1991-es diagnózisa előtt csúszás és esés volt a baleset, ahol egyenesen a jobb csípőjére esett, és folyamatos fájdalom panaszai voltak. A korábbi kezelések közé tartozott az akupunktúra, a fizioterápia és a masszázs, amelyet még mindig hasznosnak talált. 2002-ben vakbélgyulladással jött le. Kórházi tartózkodását bonyolította a roham-szerű tevékenység.

a nabilon előtti gyógyszerei közé tartozott az Effexor XR, a kodein, az alprazolám, a Nova – hidrazid, a Nasonex spray és a nátrium-Sulamyd szemcsepp. Hosszú hatású morfiumot is kipróbált. Rendszeresen használt forró kádat otthon, amely segített az izomfájdalmakban és görcsökben.

amikor először látta, leírta, hogy a fájdalom mindenütt jelen van. Két lábon szúrt tűket írt le. Azt is leírta, hogy zsibbadt a karokban,a kezekbe, a lábakba és a lábakba. Egyéb megfigyelt tünetek közé tartozik a hányinger, hányás, csökkent étvágy és csökkent látás, csökkent beszéd, nyugtalan lábak/görcsök, időszakos rohamok, a húgyhólyag/bél kontrolljának elvesztése, bőrkiütés, duzzanat, ízületi “kattanás” és reggeli merevség körülbelül egy órán keresztül. Nehezen tudott elaludni, és általában reggel fáradtan ébredt. Fogyatékossága olyan volt, hogy nem tudott járni, vezetni, szakács, vákuum, játszani a lányával, sem hobbit folytatni. A neuropátiás fájdalomskálája a nabilone előtt 60 volt.

” … a legújabb publikációk azt mutatták, hogy a kannabinoidok jelentős hatékonysággal rendelkezhetnek a krónikus neuropátiás fájdalom kezelésében az SM populációban.”18,19

fizikális vizsgálata 5′ 6 ‘ magasságot tárt fel, súlya 130 font volt. A vérnyomás 106/75 Hgmm volt. Széles körben elterjedt allodynia volt a könnyű érintéshez, és gyengéd volt mind a 18 FMS pont felett. Kerekesszékben volt, és nehezen tudta mozgatni a lábát, hogy áthelyezze vagy felálljon. A reflexek diffúzan élénkek voltak, de tartós bokaklónus nélkül. Babinskiék kétértelműek voltak. Hoffman válaszai kétoldalúan pozitívak voltak. A fájdalom gátlása miatt az állkapocs-bunkót nem lehetett elvégezni.

nabilone 1 mg QHS-vel kezdte. Arról számolt be, hogy sokkal jobban tud aludni megszakítás nélkül az éjszaka folyamán. Azt is leírta, hogy kevésbé depressziós, és észrevehetően csökken a hányinger és a szorongás. Az általa szedett gyógyszerek mennyisége is csökkent, nevezetesen az Effexor, az Alprazolam és az opioidok. Megnövekedett mozgástartományról számolt be, és most ki tudott szállni a kerekesszékéből, és egy rövid ideig játszhatott a lányával. A nabilone 6 hónapos szedése után neuropátiás fájdalomskálája 40 volt. (Ezt 18 hónappal később folytatja).

3.eset részlet (H beteg)

ezt a 71 éves idős nőt elsődleges progresszív SM-ben látták. 1987 óta nem dolgozott a diagnózis idején. Az SM lefolyása agresszív volt, így kerekes székét megkötötte 2 Évek. Előtte 15 évig járókeretet használt. Félig nyugdíjas könyvelő férjével él. Napi gondozást igényelt, és minden irodai látogatásához motoros kerekesszéket használt. Az egyik értékelésén (házi látogatás) jó hozzáállást mutatott be. Az otthona rendesnek és rendezettnek tűnt. Ennek ellenére még mindig súlyos égési fájdalmai voltak a gerincén és a lábain. Az elmúlt tíz évben nem tudott jól aludni. Nagyon intoleráns volt a legtöbb gyógyszerrel, például triciklikus szerekkel, görcsoldókkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, valamint alacsony dózisú opioidokkal szemben a túlzott hányinger, gyomor-bélrendszeri szorongás, szédülés miatt.

a nabilone előtt a neuropátiás fájdalom skála 56 volt. Kezdetben megkísérelte a nabilone-t 0.5 mg éjszaka, de arról számoltak be, hogy túlságosan szedált ebben az adagban. Miután a nabilont alacsonyabb dózisban szedte szuszpenzióban,számos tünetét jelentősen csökkent. Azt mondja, hogy tíz év után először képes jól aludni. A nabilone bevétele után a neuropátiás fájdalom skála 45-re csökkent. Megjegyezte, hogy ez volt az egyetlen vényköteles gyógyszer, amely csökkentette fájdalmát és javította életmódját mellékhatások nélkül, lehetővé tette az alvást, és valamelyest javította a funkciók szintjét (átviteli képesség, öltözködés, takarmányozás). Nemrégiben telefonon kapcsolatba léptek vele, és arról számoltak be, hogy a nabilone cseppekkel 20 év alatt a legjobban érezte magát.

Vita

a sclerosis multiplex kezelésére vonatkozó jelenlegi protokollok hangsúlyozzák a tünetek kezelésére és a betegség modulációjára irányuló terápiák szükségességét. A legsúlyosabb fájdalomban szenvedő betegek azonban gyakran nem reagálnak a szokásos terápiára, de nagyon fogékonyak az alacsony dózisú szublingvális kannabinoid terápiára. Úgy tűnik, hogy a kannabinoidok több szerepet játszhatnak az SM kezelésében.

a neurobiológiai modellben a kannabinoid hatásmechanizmus hatékonysága (endogén rendszer receptorokkal és ligandumokkal az exogén stimulációhoz) kapcsolódik a kérdéses ligandumhoz (CB1, CB2 vagy CBD) és a kötőhelyhez, amely lehet helyi vagy központi, vagy a gerincvelő hátsó szarvánál. Az aktívnak tekintett receptorhelyek a CB1, CB2 vagy CBD, valamint a mu opiod receptor hely. A nabilon farmakokinetikáját az egyén egyedi biokémiája határozza meg. Ezért az adagolást egyénileg kell ellenőrizni és titrálni.20

a kannabinoid látszólagos szinergiája az opioidokkal a fájdalomkezelés szempontjából mind a különböző, mind a hasonló receptorhelyek felhasználásával modellezhető. A nabilonnak opioid-megtakarító hatása van, amint az a betegpopulációnkban látható.21 a nettó hatás az, hogy más gyógyszerek (pl. opioidok és szorongásoldók)22 adagjait gyakran gondosan le lehet titrálni, amikor nabilont adnak a rezsimhez.

járulékos hatások

a jobb alvás nyilvánvaló a vizsgálati populációban. A betegeinkkel végzett alvási vizsgálatok – miután más gyógyszereket titráltak és stabilizálódtak a nabilon-kevesebb megszakítást, több REM alvást és több IV.stádiumú EEG alvást mutatnak. Lényegében egy normálisabb alvási architektúra. Ezt alátámasztották a kohorszunk néhány betegével végzett hivatalos alvásvizsgálatok. Csökkent szorongást figyeltek meg betegpopulációnkban és az irodalomban is. Ez a további ellenőrzött vizsgálatok iránya is. Van mind önálló hatás, mind szinergia szorongásoldókkal, például benzodiazepinekkel.22

a nabilon másik kiegészítő hatása a spaszticitás szabályozása. Van néhány bizonyíték arra is, hogy a nabilon javítja a nocturia-t.8

Betegségmódosítás

a kannabinoidokról kimutatták, hogy immunmoduláló hatásúak, beleértve a gyulladásgátló tulajdonságokat, a T helper 1-citokinek lefelé történő szabályozását és a TH-2 (védő) citokinek termelésének fokozását. Ez az eltolódás terápiás előnyösnek bizonyult az SM-ben is. Emellett a CB neuromoduláló hatást fejt ki az SM neurodegeneratív fázisában részt vevő neurotranszmitterekre, és csökkenti a II – es típusú (MHC–II) fő hisztokompatibilitási komplexek expresszióját.23

az a helyzet, hogy az SM-ben szenvedő betegeknél, különösen a súlyosabb és/vagy régóta fennálló betegeknél, refrakter vagy nemkívánatos gyógyszerreakciókat tapasztalnak az állapotuknak megfelelő standard terápiával. Ebben a különösen nehéz populációban a nabilone a legvilágosabban ragyog, mint a jövőbeli kutatások ígérete.

lehet, hogy nincs más gyógyszer, amellyel szinergikus lehet, és önálló hatása, amelyet néhány vizsgálati betegünknél tapasztalunk, nagyon kis vizes oldatos dózisok beadása nabilon, szublingválisan, cseppenként, a nyelv alá. Feltételezik, hogy dokumentált hatékonysága ezzel a betegpopulációval az agy saját endokannabinoid-előállításának gyengéd stimulálásával történik. Megfigyeléseink alátámasztják az SM etiológiájának endokannabinoid modelljét, és új paradigmát és modellt javasolnak további kutatásokhoz

endokannabinoidok

az SM etiológiájának endokannabinoid modelljét az irodalomban leírták. Ez az új lenyelési mód stimulálja az endokannabinoid termelést a homeopátiához hasonló módon szublingvális készítmények az Arndt-Scultz szabálynak megfelelően, ahol a kisebb dózis hatásosabb, mint egy nagyobb dózis. Az endokannabinoidok központi termelését az endorfinok termeléséhez hasonló módon indítják el, központilag, akupunktúrával.

az endokannabinoidok neurobiológiája és a lenyelés módja közötti további metszéspont egy transzdermális szállítási rendszer a kannabinoidok helyes adagolásához a tényleges helyre, minimális adriamicin ADR és központi idegrendszeri toxicitás mellett. Ez lesz a jövőbeni klinikai kutatásaink tárgya.

következtetés

ez a tanulmány azt sugallja, hogy a nabilon hasznosnak tűnik neuropátiás fájdalomban szenvedő SM betegeknél. Az ilyen tünetek, például az izom spaszticitás javulását is megfigyelték. Az olyan tünetek javulását is megfigyelték, mint a törött alvási architektúra, a szorongás, a depresszió és a funkcionális képességek. Az összegyűjtött bizonyítékok alátámasztják az SM etiológiájának endokannabinoid modelljét.úgy tűnt, hogy a súlyosabb betegeket jobban segítik az alacsonyabb dózisok és az alternatív felszívódási módok, például a szublingvális és a transzdermális (vizsgálat alatt). További randomizált, kontrollált vizsgálatokra lesz szükség ezen előzetes eredmények mindegyikének érvényesítéséhez.

közzététel

a Valeant Pharmaceuticals pénzügyi támogatását e cikk írása elismeri.

források

• 1. Pertwee RG. Kannabinoidok és sclerosis multiplex, farmakológia és terápiák. 2002. 95:165-174.
• 2. Costello k és Harris C. A Sclerosis multiplex áttekintése: diagnózis és kezelési stratégiák. Témák az Advanced Practice Nursing Journal – ban. 2006. 6(1).
• 3. Fryze, Teare L és Zajicek J. a kannabinoidok használata sclerosis multiplexben. Szakértői vélemény befektetni gyógyszerek. 2005. július. 14(7): 859-869.
• 4. Malfitano AM, Matarese G és Bifulco M. a kannabisztól az endokannabinoidokig a sclerosis multiplexben: a központi idegrendszer autoimmun betegségeinek paradigmája. A Curr gyógyszer a központi idegrendszeri Neurol Disordot célozza meg. 2005. 4(6):667-675.
• 5. Svendsen KB, Jensen TS és Bach FW. A kannabinoid Dronabinol csökkenti a központi fájdalmat a sclerosis multiplexben? Randomizált kettős-vak placebo-kontrollos crossover vizsgálat. Brit Med J. 2004. 329:253-258.
• 6. Azad SC, Rammes G. kannabinoidok érzéstelenítésben és fájdalomterápiában. Curr Opin Anaesthesiol. 2005. 18(4):424-427.
• 7. Zajicek J, et al. Kannabinoidok a spaszticitás és a sclerosis multiplexhez kapcsolódó egyéb tünetek kezelésére (CAMS vizsgálat): multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 8. Martyn CN, et al. Nabilon a Sclerosis multiplex kezelésében.A Lancet. 1995. 345: 579.
• 9. Svendsen KB, et al. A szintetikus kannabinoid Dronabinol hatása a központi fájdalomra Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél. Ugeskr Laeger. 2005. 167(25-31):2772-2774
• 10. Croxford JL. A kannabinoidok terápiás potenciálja a központi idegrendszeri betegségben. Központi idegrendszeri gyógyszerek. 2003. 17(3):179-202.
• 11. Shohami E és Mechoulam R. A Sclerosis multiplex megzavarhatja az endokannabinoid agyi védelmi mechanizmust. Proc Natl Acad Sci USA. 2006. 18;103(16): 6087-6088.
• 12. Cabranes a, et al. Csökkent endokannabinoid szint az agyban és a kannabinoid és/vagy vanilloid receptorokat aktiváló szerek jótékony hatásai a sclerosis multiplex patkánymodelljében. Neurobiol Dis. 2005. 20(2):207-217
• 13. Wade DT, Makela P, Robson P, House H és Bateman C. A kannabisz alapú gyógyászati kivonatoknak általános vagy specifikus hatása van a sclerosis multiplex tüneteire? Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 160 betegen. Mult Scler. 2004. 10(4):339-340.
• 14. Zajicek J, et al. Kannabinoidok a spaszticitás és a sclerosis multiplexhez kapcsolódó egyéb tünetek kezelésére (CAMS vizsgálat): multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat. Lancet. 2003. 8:362 (9395):1513.
• 15. Ortega-Gutierrez S, et al. Az endokannabinoid rendszer aktiválása terápiás megközelítésként a sclerosis multiplex egérmodelljében. 2005-ben. 19(10):1338-1340.
• 16. Zajicek JP, Sanders HP, Wright DE, Vickery PJ, Ingram WM, et.al. Kannabinoidok sclerosis multiplexben (CAMS) vizsgálat: biztonságossági és hatékonysági adatok 12 hónapos követésre. J Neurol Idegsebészeti Pszichiátria. 2005. 76(12):1612.
• 17. Wade DT, Makela P, Robson P, House H és Bateman C. A kannabisz alapú gyógyászati kivonatoknak általános vagy specifikus hatása van a sclerosis multiplex tüneteire? Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat 160 betegen. Mult Sclerosis. 2004. 10(4):339-340.
• 18. Notcutt W et al, kezdeti tapasztalatok a kannabisz gyógyászati kivonataival krónikus fájdalom esetén: 34 ‘1’ vizsgálat eredményei. Altatás. 2004, 59(5):440-52.
• 19. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T és Young ca. Randomizált, kontrollált kannabisz-alapú gyógyszer vizsgálata központi fájdalomban sclerosis multiplexben. Neurológia. 2005. 27:65(6):812-819.
• 20. Rodriquez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao a, Cippitelli A és Navarro M. az endokannabinoid rendszer: fiziológia és farmakológia. Alkohol. 2005. Január-február; 40 (10: 2-14 ePUB November 18, 2004.
• 21. Roberts JD, et al. Szinergikus affektív analgetikus kölcsönhatás a delta 9-tetrahidrokannabinol és a morfin között, European Journal of Pharmacology. 2006. 530:54-58
• 22. Chichewicz DL. Szinergikus kölcsönhatások a kannabinoid és az opioid analgetikumok között. Élet Sci. Jan 30, 2004; 74(11):1317-1324.
• 23. Mestre L, et al. Az endokannabinoid rendszer farmakológiai modulációja a sclerosis multiplex vírusmodelljében. J Neurochem. 2005. 92(6):1327-1339.