Nutrition immunology: a természetes killer sejtek működése és modulációja resveratrol által a rák megelőzésére és kezelésére

a veleszületett immunrendszer a gerincesek között konzerválódott, és már funkcionálisan jelen van a születéskor. Az emberi veleszületett immunrendszer celluláris tagjai különböző leukociták, például monociták, eozinofilek, neutrofilek, bazofilek, dendritikus sejtekés természetes gyilkos (NK) sejtek. A veleszületett immunrendszer egyéb nem sejtes tagjai a komplement rendszer és számos szekretált citokin, mint gyulladásos válasz bármely adott triggerre. Így a veleszületett immunrendszer összetett és hatékony védőpajzsot képez a fertőzések ellen, de a rosszindulatú transzformáció és a rák ellen is. Érdekes módon számos természetes vegyület, például a resveratrol erősen befolyásolja az immunválaszt, és például modulálja az NK sejtek aktivitását. Ezért a veleszületett immunrendszer táplálkozásból származó vegyületekkel történő modulációja fontos és értékes hatással van az egészségre. A táplálkozás és a rák közötti szoros kapcsolat miatt a táplálkozási immunológia területe intenzíven vizsgálja az immunmoduláló anyagokat, amelyek jelen vannak vagy akár dúsítottak az élelmiszerekben a rák megelőzésére és kezelésére.

NK sejteket és immunválaszt

az NK sejteket először 1975-ben azonosították a rákos sejtek előzetes immunszenzibilizáció nélküli in vitro lizációjának képessége alapján, és az összes keringő lymphocytának körülbelül 15% – át teszik ki . Fő jelentőségük a gazdaszervezet korai védekezésében rejlik mind az allogén, mind az autológ sejtek ellen vírusfertőzés , baktériumokkal vagy parazitákkal való fertőzés vagy rosszindulatú transzformált sejtek ellen . Az NK-sejtek fejlődése elsősorban a csontvelő (BM) környezetben fordul elő: vérképző őssejtekből származnak, amelyek később közös limfoid progenitorokká differenciálódnak, amelyek végül NK/T progenitorokká fejlődnek, amelyekből az NK-sejtek egész életen át származnak . Vonalfejlődésüket a felszíni receptorok és az effektor funkciók egymást követő megszerzése jellemzi . A BM és a vér mellett az NK sejtek a perifériás szövetekben is megtalálhatók, beleértve a májat, a peritoneális üreget és a placentát . A humán NK sejteket széles körben CD3− CD56+ (CD3: T-sejt Ko-receptor; CD56: idegsejt adhéziós molekula (NCAM)) limfocitákként definiálják, és tovább különböztetik meg őket CD56bright (a humán NK sejtek~10% – A) és CD56dim (a humán NK sejtek~90% – a) NK sejtekké. A CD56dim NK sejtek magas szintű fcyriii receptort (FCYRIII, CD16) expresszálnak, amely antitest-függő sejt-mediált citotoxicitást (ADCC) közvetít, a CD56bright NK sejtek pedig kevesebb vagy egyáltalán nem mutatnak CD16 expressziót . A célpontok legyőzéséhez az NK sejtek a citokinekkel történő előzetes aktiválás után képesek extravazációra és infiltrációra az érintett szövetekbe . A célsejtek elpusztítása különböző mechanizmusokon keresztül történik (ábra. 1). Először is, az NK-sejtek úgynevezett immunszinapszisokat képeznek (dinamikus interfész alakul ki az NK-sejt és a célsejt között). Másodszor, az NK sejtek citoplazmatikus granulátumokat, olyan fehérjéket tartalmazó organellákat, mint a perforin (Prf1), a szapozin-szerű családtag granulizint, valamint a granzimeknek nevezett szerin-proteázokat, mint a granzyme B (GzmB) hasítás céljából pl. számos pro-kaszpáz, amelyek képesek kiváltani az apoptózist a célsejtben . Továbbá a tumor nekrózis faktor (TNF)-család tagjainak expressziója, mint például a FAS ligandum (FASL), a TNF és a TNF-hez kapcsolódó apoptózist indukáló ligandum (TRAIL) képesek tumorsejtes apoptózist indukálni immunszinapszisok kialakulásakor. A TRAIL számos halálreceptorhoz (DR) kötődhet, amelyek közül kettő agonista (DR4 (TRAIL-R1) és DR5 (TRAIL-R2)), és apoptózist indukál, és kettő antagonista (1.csali receptor (DcR1, TRAIL-R3) és DcR2 (TRAIL-R4)), és nem képes apoptózist indukálni. A célsejtekkel szembeni fellépés másik lehetősége számos effektor citokin szekréciója, mint például az interferon-6 (IFN-6), a granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) és az interleukin (IL), mint az IL-5, IL-10 vagy IL-13, miután elérte az NK-sejt differenciálódás különböző szakaszait (ábra. 1). Ezenkívül az NK sejtek különféle kemokinokat szekretálnak, beleértve a kemokin C-C motívum ligandumát 2 (CCL2, monocita-kemoattraktáns fehérje (MCP)-1), CCL3 (makrofág gyulladásos fehérje (MIP)-1 ons), CCl4 (MIP-1), CCL5 (aktiváláskor szabályozott, normál T-sejt expresszálódik és szekretálódik (RANTES)), kemokin X-C motívum ligandum 1 (XCL1, lymphotactin) és kemokin C-X-C motívum ligandum 8 (cxcl8, IL-8), hogy kolokalizálódjon más immunsejtekkel, például dendritikus sejtekkel a gyulladásos területeken (ábra. 1) . A mintafelismerő receptorok (PRR-ek) széles skálájával a különböző típusú immunsejtek specifikusan azonosíthatják a konzervált patogénhez kapcsolódó molekuláris mintákat (PAMPs), amelyek kizárólag mikrobákon, például vírusokon, baktériumokon, parazitákon és gombákon vannak jelen. A fő PRR családok tagjai transzmembrán Toll-szerű receptorok (TLR), C-típusú lektin receptorok (CLRs), citoplazmatikus nukleotid oligomerizációs domén (NOD)-szerű receptorok (NLRs) és RNS helikáz retinsav indukálható gén I (RIG-I)-szerű receptorok (RLRs). Így egy intracelluláris jelátvitel aktiválható, amely ezt követően gyulladásos és/vagy immunválaszban részt vevő gének expresszióját indukálja, hogy pl. fagocita sejteket és effektor molekulákat toborozzon a fertőzés helyére. Az NK sejtek különböző PRR-eket expresszálnak, például TLR-eket, NLR-ket és RLR-eket. Közvetlenül reagálnak a Pamp-kre megfelelő környezetben citokinek, például IL-2, IL-12, IL-15 vagy IL-18 jelenlétében. Így az aktivált NK-sejtek IFN-xhamstereket, GM-CSF-et vagy TNF-xhamstereket termelnek, vagy citotoxikus granulátumokat szabadítanak fel egy célsejt felé. Az, hogy egy NK sejt néma marad-e, vagy rosszindulatú sejteken hajtja-e végre gyilkos képességét, az NK sejtfelszíni receptorok két fő szerkezeti osztályának, a gyilkos sejt immunglobulin-szerű receptorainak (KIRs) és a C-típusú lektin-szerű család receptorainak stimulációs eseményeinek dinamikus egyensúlyától függ, amelyek gátolják és/vagy aktiválják a jelátviteli kaszkádokat (ábra. 1). Néhány emberi aktiváló receptor, mint a különböző KIRs vagy természetes citotoxicitási receptorok (NCR), mint például az NKp30, NKp44, NKp46 és NKp80, fehérje tirozin-kináz-függő utakon továbbítják az aktivációs jelet. Ezért a különböző transzmembrán adapter fehérjék egy-három citoplazmatikus immunreceptor tirozin-alapú aktivációs motívumot (Itam) tartalmaznak, amelyek konszenzusos aminosav-szekvenciát tartalmaznak tirozinokkal és leucinokkal . A foszforilezés után az Itam-k dokkolóhelyként szolgálnak más kinázok számára, hogy tovább haladjanak a jelzésen. További aktiváló jelek is közvetíthetők receptorokon keresztül, amelyek nem kovalensen kapcsolódnak más adapterfehérjékhez, amelyek nem tartalmaznak ITAM-ot . Az NK-sejtek aktivációjának antagonizálására gátló felszíni receptorok vannak jelen, mint például az emberekben a különböző KIRs, amelyek fehérje-tirozin-foszfatáz-függő utakon keresztül hatnak . Immunoreceptor tirozin-alapú gátló motívumokat (Itim-eket) hordoznak citoplazmatikus doménjeikben, amelyek tirozin-foszfatázokat toborozhatnak, mint például Src-homológia 2 domén (SH2)-tartalmazó SHP-1 vagy SHP-2. Számos jelátviteli molekula foszforilációs állapotának egyensúlya, amelyek a SYK-protein tirozin-kinázok Zéta-lánchoz kapcsolódó protein-kináz 70/SYC (ZAP70/SYC), SHP-1, SHP-2 protein-foszfatázok családjának mindkét tagja számára célpontok, ezért döntő fontosságú az NK-sejtek viselkedése szempontjából. A gátló receptorok ligandumai polimorf fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) I. osztályú molekulák. A KIR receptorok kötik a HLA-A, HLA-B és HLA-C allélcsoportokat, míg a HLA-E-T A CD94-NKG2A ismeri fel.

rák és NK-sejtek aktivitása

egyes rákos sejtekből hiányzik vagy lecsökken egy vagy több MHC I. osztályú molekula és/vagy felülszabályoz pl. NKG2D ligandumok (NKG2DL), mint például a stressz által indukálható felületi glikoproteinek MHC I. osztályú kapcsolódó lánc A és B (csillám és MICB), ezért nem vagy nem elegendő gátló stimulációt biztosítanak . Ez az úgynevezett’ hiányzó én ‘ felismerés lehetővé teszi az NK sejtek számára, hogy felismerjék és elpusztítsák a transzformált vagy allogén sejteket, miközben megkülönböztetik őket a normál gazdasejtektől (ábra. 1) . Sajnos a rákos betegek gyakran funkcionálisan károsítják az NK-sejteket, ezért gátolják a tumorellenes immunválaszt . Ezért az NK-sejtek működését fokozó és/vagy az immunfelügyeletet helyreállító farmakológiai vegyületek alkalmazása a jelenlegi daganatellenes stratégiák és kezelési rendszerek része. Az immunmoduláló szerek, mint a talidomid és a lenalidomid fokozzák a citotoxicitást myeloma multiplexben és növelik a perifériás vér NK-sejtjeinek mennyiségét . A kemoterápiás szerek, mint például a melfalan, az etopozid és a doxorubicin, vagy a proteaszóma inhibitor bortezomib kiváltják az nkg2d és a DNAX kiegészítő molekula-1 (DNAM-1) receptorok aktiváló ligandumainak upregulációját a myeloma multiplex sejteken, ezáltal érzékennyé téve őket az NK sejt által közvetített pusztulásra . Ezzel összhangban a bortezomib alacsony koncentrációban gátolja a hepatocelluláris carcinoma proliferációját, egyidejűleg fokozott MICA / B expresszióval . Különösen számos citokin, mint például az IL-2, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23 és I. típusú interferonok (IFN-KB, IFN-KB) modulációs potenciálját vizsgálják az NK sejtaktivitás felé . Az IL-2-re és az IL-15-re általában szükség van a donor NK sejtek in vitro kiterjesztéséhez az örökbefogadó transzferterápiában, hogy stimulálják a proliferációt a periférián . Ez az aktiválás magas membránhoz kötött nyom expresszióhoz vezet, összehasonlítva a stimulálatlan sejtekkel . Az IL-2 az FDA által jóváhagyott metasztatikus veserák és előrehaladott malignus melanoma kezelésére . Míg az IL-2 hosszú távú, alacsony dózisú szubkután alkalmazása tolerálható mellékhatással jár, az IL-2 szisztémás alkalmazása nagy dózisokban súlyos mellékhatásokat, például vaszkuláris szivárgás szindrómát (VLS) és egyéb toxicitásokat eredményezhet . Megjegyzendő, hogy számos természetes vegyület erősen befolyásolja az immunválaszt, és különösen modulálja az NK sejtek aktivitását, miközben egyidejűleg kedvező toxicitási profilokat mutat. A Resveratrol, amelyet egészséges önkénteseknek napi 5 g-os orális dózisban adtak be 29 napig, biztonságosnak bizonyult súlyos mellékhatások nélkül, amit klinikai, biokémiai vagy hematológiai elemzések igazoltak .

Resveratrol növényi alapú étrend

a természetben előforduló lipofil növényi polifenol Resveratrolt először 1939-ben izolálták a Takaoka által a Veratrum grandiflorum O. Loes fehér hellebore gyökereiből . Azóta a Resveratrolt több mint 100 különböző növényből nyerték ki, amelyek közül néhány közös emberi táplálékforrásként szolgál, mint a szőlő (bor, szőlőlé), földimogyoró, szója, komló és bogyók, mint a fekete áfonya és áfonya. A Resveratrol a növényi polifenolok polihidroxisztilbén alosztályába tartozik, és két izomerként létezik, cisz-(Z) és transz-(E) (ábra. 2a és b). A sztirol kettős kötés izomerizálódhat az UV besugárzás során a transz-tól a cisz-formáig . A természetben előforduló pikeid glikozidban egy glükózrész kapcsolódik cisz – vagy transz-resveratrol keresztül 3-o-6-D-glikozidos kötés, így két piceid izomer is létezik (ábra. 2c). A növényekben a resveratrol fitoalexin (növényi antibiotikum), amelyet gombás fertőzés, sérülés vagy UV besugárzás hatására állítanak elő , különösen szőlőben, fenyőkben és hüvelyesekben. A Resveratrol a közvélemény figyelmét a “francia paradoxon” kapcsán nyerte el, amely azt a tényt írja le, hogy a szívkoszorúér-betegség (CHD) halálozási aránya Franciaországban alacsonyabb, mint Európa többi részén és az USA-ban, annak ellenére, hogy a hagyományosan telített zsírokban és hasonló plazma koleszterin-koncentrációkban gazdag étrend. Ennek ellenére a CHD-ből származó francia halálozási arányok jobban hasonlítanak japán vagy Kína arányaira . A megfelelő adatokat az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által az 1980-as években szervezett MONICA (multinacionális MONItoring of trends and determinants in cardiovascularis disease) projekt során szerezték be a szív-és érrendszeri betegségek monitorozására és a megfelelő kockázati tényezők meghatározására a világ 21 országában. Ennek a megállapításnak a lehetséges magyarázataként a vörösbor fogyasztását javasolták Franciaországban, viszonylag magas rezveratroltartalmával rendszeresen . Valójában Franciaországban volt a legmagasabb az egy főre jutó éves borfogyasztás világszerte az adatgyűjtés időszakában. Ezenkívül a resveratrol antioxidáns, gyulladáscsökkentő , neuroprotektív , antiproliferatív és megkülönböztető immunmoduláló tulajdonságokat mutattak ki . Továbbá a resveratrol tumorellenes hatásaira több példát is leírnak az irodalomban, és Han és munkatársai átfogóan összefoglalják a különböző tumortípusokat . A legújabb publikációk leírják pl. a rezveratrol szinergikus hatása doxorubicinnel kombinálva in vitro és in vivo különböző emlőrákos sejtvonalak (MCF-7 és MDA-MB-231) kezelésében, vagy az apoptózis dózisfüggő indukciója vastagbélrákos sejtvonalakban, például SW620 és HepG2 sejtekben .

a resveratrol biohasznosulása, farmakokinetikája és biológiai funkciói

a Resveratrol az intestinalis transz-epitheliális diffúzió révén szívódik fel . Egy klinikai vizsgálatban Walle et al. orális alkalmazás után a 14C – vel jelölt rezveratrol legalább 70% – át vették fel. További farmakokinetikai elemzések a legmagasabb rezveratrol/metabolit szinteket mutatták ki 30 perccel a bevétel után, a szabad rezveratrol csak kis mértékben volt jelen (1,7-1,9 %). A Resveratrol-3-O-szulfát, a resveratrol-4′-O-glükuronid és a resveratrol-3-O-glükuronid a fő plazma metabolitok, amelyek 2,4-13-szor nagyobb Cmax értékeket jelentenek a plazmában, mint a szabad resveratrol . A rezveratrol és metabolitjainak közel 50 % – a kötődik plazmafehérjékhez, mint az albumin és a hemoglobin, valamint az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) . Az orálisan beadott resveratrol körülbelül 40-98% – a ürül a vizelettel és a széklettel 24 órán belül . A Resveratrol először nagyobb figyelmet kapott az emberi LDL elleni antioxidáns aktivitása révén, amelyet Frankel et al.1993-ban írt le. , ezáltal megerősítve a” francia paradoxon ” hipotézist az endothel károsodásának csökkentésével, amely patofiziológiailag kardiovaszkuláris betegséggel jár. A resveratrol antioxidáns potenciálja azonban kevésbé hatékony, mint a kvercetin vagy az epicatechin, illetve a flavonoidok, amelyek vörösborban gazdagabbak, mint a resveratrol . Beszámoltak a thrombocyta aggregáció és az eikozanoid szintézis rezveratrol általi gátlásáról a tromboxán A2 (TxA2) csökkent szintje miatt, a ciklooxigenáz-1 (COX1) gátlása révén . A rezveratrolnak ez a gátló tulajdonsága a ciklooxigenáz aktivitásra szerepet játszik a gyulladásgátló molekulák előállításában. Ebben az összefüggésben a resveratrol gyulladáscsökkentő molekulaként működik , és kimutatták , hogy csökkenti az akut és kémiailag indukált ödémát, a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott légúti gyulladást és az osteoarthritist . Ezenkívül a resveratrol elnyomja az aktivált B-sejtek (NFkB) fénylánc-fokozó sejtmag-faktorát , ezáltal befolyásolja az immunválaszokat és a gyulladásos reakciókat szabályozó gén transzkripciót . 1997 óta ismert, hogy a resveratrol rákellenes aktivitást is hordoz, amely In vitro és in vivo egyaránt aktív a tumor iniciálásának, promóciójának és progressziójának lépéseiben. Ezért a Resveratrolt rákos kemopreventív szernek tekintették . A Resveratrol aktiválja a sirtuin 1-et is , amely felelős pl. a glükóz-és inzulintermelés, a zsírmetabolizmus és különösen a p53 tumorszuppresszor negatív szabályozása révén megnyúlt sejttúlélés szabályozására. Ezenkívül a Resveratrolt is leírták, hogy megakadályozzák a szerves peroxidok és környezeti toxikus anyagok által közvetített gap junkcionális intercelluláris kommunikáció (GJIC) diszregulációját . A rák és más betegségek esetében a GJIC változásairól számoltak be, és úgy tűnik, hogy döntő szerepet játszanak a malignus transzformáció és a tumor előmozdítása során. Ezért a celluláris GJIC károsodásának védelme egy másik érdekes szempontot ad a resveratrol rákellenes funkciójához .

Resveratrol és kölcsönhatása az NK-sejtekkel

számos tanulmány kimutatta a resveratrol közvetlen hatását az NK-sejtekre és megölési képességükre különböző szinteken (ábra. 3). A Resveratrol egyidejű hatást gyakorol az NK sejtekre és más immunsejtekre, mint a CD8+ és a CD4+ – T-sejtek . Falchetti és munkatársai a perifériás vér mononukleáris sejtjeit (pbmc-ket) különböző resveratrol koncentrációknak tették ki 18 órán keresztül. A resveratrol eltávolítása után a Pbmc-k NK-sejtölő képességét humán immortalizált myeloid leukaemia k562 sejtekkel tesztelték. A szerzők az NK sejtölő aktivitás növekedését mutatták alacsony resveratrol-koncentrációknál, 0,33-tól 5,48-ig, maximális aktivitással 1,31-nél. A litikus aktivitás dózisfüggő gátlását azonban magas, 21,92 és 87,68 km-es rezveratrol-koncentrációnál figyelték meg. Ezt a megállapítást Li és munkatársai is megerősítették, akik hasonlóan igazolták az életképesség gátlását és az NK-sejtek apoptózisának fokozódását magas resveratrol-koncentrációjú inkubáció során (50 6-tól 3,13-ig), míg az alacsony, 1,56-tól 3,13-ig terjedő koncentrációk az nkg2d és IFN-6-tól az mRNS-re, valamint a fehérjeszintre gyakorolt fokozott nk-sejtölést és a leukémia k562 célsejtek felé történő fokozott nk-sejtölést eredményeztek (ábra. 3) . Ezek az eredmények a resveratrol koncentrációfüggő kétfázisú hatására utalnak, amelyet a sejtek apoptózisának a kaszpáz jelátviteli úton történő elősegítésével magyaráznak magas koncentrációtartományokban. Ezt jelentősen csökkent késői apoptotikus / nekrotikus sejtek támasztják alá a kaszpáz inhibitorral történő előkezelés után z-VAD-FMK. Ez utóbbi tanulmány tovább mutatta a humán limfoblasztoid T-sejtek (Jurkat-sejtek) magasabb citotoxikus érzékenységét a resveratrol felé, összehasonlítva az NK-sejtekkel. Ezt tovább erősítette Lu és Chen, akik a citotoxikus NK sejtölő aktivitás hasonló dózisfüggő növekedéséről számoltak be a szolid tumorokból származó tumorsejtvonalakkal szemben is, például HepG2 és A549 sejtekkel szemben, miután az immortalizált NK sejteket (NK-92 sejtek) resveratrollal előstimulálták alacsony, 1,56, 6,25 és 12,5 km koncentrációban. Minden effektor-cél arány (1:1, 5:1, 10:1) hasonló hatásokat mutatott, a legmagasabb fokú ölési aktivitással az 12.5-os előkezelés után 60:1 arányú resveratrollal . A szerzők emellett a perforin expresszió dózisfüggő upregulációját és az ERK-1/2 és a JNK dózisfüggő foszforilációját mutatták ki a resveratrol által stimulált NK-92 sejtekben. Korábban kimutatták, hogy az ERK-1/2 és a JNK hozzájárul az NKG2D által közvetített citotoxicitáshoz . Egér akut tüdőgyulladás modell alkalmazásával a resveratrol fertőzésellenes tulajdonságainak értékelésére, ezt követően fokozott nk sejtaktivitást mutatott fokozott rákellenes hatással . Az utóbbi vizsgálatban a Resveratrolt intragasztrikusan adták patkányoknak 3 napig 0,5 mg/ttkg adagban. A patkányokat ezt követően intratracheálisan beoltották Serratia marcescens-szel, egy gyakori nosocomiális kórokozóval, és 24 órán keresztül monitorozták. a resveratrollal kezelt csoport fokozott alveoláris makrofág (AM) infiltrációt, emelkedett NK-sejt aktivitást és csökkent baktériumterhelést mutatott a fertőzött állatok tüdejében, csökkent mortalitással. Érdekes módon a resveratrollal előkezelt patkányok izolált lép NK sejtjei fokozott gyilkos hatékonyságot mutattak az egér 51cr-vel jelölt lymphoma YAC-1 célsejtekkel szemben, összehasonlítva a sóoldattal kezelt kontroll patkányokból izolált lép NK sejtekkel. A fent említett hatásmódok mellett a resveratrol növeli az nkg2d ligandumok sejtfelszíni expresszióját az emberi promieloblasztos leukémia KG-1A sejteken, így két egymást kiegészítő mechanizmust biztosít a citokin által indukált gyilkos sejtek (CIK, a t-és NK sejtek közötti vegyes fenotípus) megölési tulajdonságainak közvetlen és közvetett megerősítésére . KG-1A sejtek stimulálása 25 dB 65 mm-es rezveratrollal 24 h renderelt KG-1a sejtek esetében, amelyek fogékonyak a CIK által közvetített citolízisre az NKG2D ligandumok és a DR4 receptor sejtfelszíni expressziójának fokozódásával, párosulva a DCR1 sejtfelszíni expressziójának downregulációjával KG-1a sejtekben, és a nyomvonal aktiválása kíséretében . A Resveratrol továbbá képes érzékenyíteni a különböző rákos entitások sejtjeit a nyomvonal által kiváltott apoptotikus sejthalálra, mint például neuroblastoma, medulloblastoma, glioblastoma, melanoma, T-sejtes leukémia, hasnyálmirigy -, mell-és vastagbélrák (ábra. 3) . Ebben a tekintetben a resveratrol szabályozza a DR4 és DR5 agonista receptorokat az androgén-érzéketlen humán prosztata karcinóma sejtekben PC-3 és DU-145 , ezáltal növelve a nyomvonal érzékenységét és esetleg megkönnyítve az NK-sejtek által közvetített ölést. Hasonlóképpen, a DR4 és a DR5 felületi expressziójának fokozódásáról számoltak be a TRAIL-rezisztens humán prosztata adenokarcinóma LNCaP sejtekben, a DcR1/2 különbség nélkül, 10 6-48 órás resveratrol kezelés után. Továbbá kimutatták a kaszpáz-3 dózisfüggő aktiválódását a rezveratrol – kezelés önmagában, és a kaszpáz-8 aktiválódását a rezveratrollal és a TRAIL-lel kombinált kezelés során. PC-3 prosztata rákos sejtek hasonló eredményre vonatkozó növekedése receptor expressziójának a DR4, valamint DR5 a resveratrol kezelés 10 µM 20 µM 48 h, kaszpáz 3/8 aktiválás kezelés resveratrol (0-30 µM), illetve kombinálva TRAIL (25 nM). A humán 1205 Lu metasztatikus melanoma sejtek rezveratrol-függő fokozott érzékenységet mutatnak az antiapoptotikus fehérjék cflip és Bcl-xL downregulációján keresztül . A Resveratrol jelentősen fokozza a CD95L expresszióját a hl60 humán leukémiás sejteken és a T47D emlőkarcinóma sejteken 24 órás kezelés után , ami emellett megkönnyíti az NK sejtek számára a jelátvitel-függő apoptózis kiváltását. Nieswandt et al. összefüggést mutatott a thrombocyta aggregációval és a rákos sejtek érzékenységével az NK sejt által közvetített lízissel szemben . Ebben a tekintetben az egér és az emberi rákos sejtek aktiválhatják a vérlemezkéket és azok aggregációját, ami korrelál metasztatikus potenciáljukkal . A tumorsejt-thrombocyta aggregáció következtében a keringő tumorsejtek (CTC-k) aggregált vérlemezkékkel bevonhatók, így elkerülhetik az immunválaszt, ami tovább segíti a metasztázis kialakulását. Érdekes módon a resveratrol a vérlemezke-aggregáció dózisfüggő gátlását közvetíti a vérlemezke-membrán integrin GPIIb/IIIa redukcióján keresztül, amely fibrinogén receptorként működik, amely részt vesz a vérrögképződésben a vérlemezkék közötti hidak kialakulásán keresztül, valamint a TxA2 termelésének csökkentésével, amely további vérlemezkéket aktivál, és így növeli az aggregációt a COX1-függő utak gátlásán keresztül . Az NK sejtek területén a resveratrol további terápiás potenciállal rendelkezhet az agresszív nk sejt leukaemiák és lymphomák legyőzésében azáltal, hogy gátolja a konstitutívan aktív jelátalakítókat és a transzkripciós 3 (STAT3) jelátvitel aktivátorait, amit Quoc Trung és munkatársai 2013-ban mutattak be .