OMIM bejegyzés – # 177200-LIDDLE-szindróma 1; LIDLS1

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a Liddle-szindróma-1 (LIDLS1) az SCNN1B gén (600760) heterozigóta mutációja okozza, amely a vese epithelialis nátriumcsatorna (ENaC) béta alegységét kódolja a 16p12 kromoszómán.

a Liddle-szindróma egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a korai sóérzékeny hipertónia, a hypokalaemia, a metabolikus alkalózis, valamint a plazma renin aktivitásának és az aldoszteron szekréciójának elnyomása jellemez (összefoglaló Yang et al., 2014).

a Liddle-szindróma genetikai heterogenitása

a Liddle-szindróma-2 (618114) az SCNN1G gén (600761) mutációja okozza, amely az ENaC gamma alegységet kódolja. A Liddle-szindróma-3 (618126) az SCNN1A gén (600228) mutációja okozza, amely az ENaC alfa alegységet kódolja.

Hanukoglu and Hanukoglu (2016) részletes áttekintést nyújtott az ENaC géncsaládról, beleértve a szerkezetet, a funkciót, a szöveti eloszlást és a kapcsolódó örökletes betegségeket.

Liddle et al. (1963) leírta a hypokalemic alkalosishoz kapcsolódó magas vérnyomást, amely nem a hiperaldoszteronizmus, hanem a vese tubuláris sajátossága miatt következett be. Három generáció érintett, nem ismert férfi-férfi átvitel. Botero-Velez et al. (1994) Az index eset nyomon követését szolgáltatta. 16 éves volt 1960-ban, amikor Liddle et al. (1963), és megállapította, hogy magas vérnyomása és hypokalaemiás metabolikus alkalózisa van. Egy 14, illetve 19 éves testvérpárnak ugyanazok a rendellenességei voltak. Az a tény, hogy a vizelet aldoszteron kiválasztódása alacsony volt, még akkor is, ha alacsony nátriumtartalmú étrendben voltak, kizárta az elsődleges aldoszteronizmust. Más mineralokortikoidok lenyelését vagy túlzott szekrécióját kizárta a nyálban és verejtékben magas nátrium-kálium arány, a spironolakton elektrolit-kiválasztásra és hipertóniára gyakorolt hatásának hiánya, valamint a glükokortikoid metabolitok vizelettel történő normális kiválasztása. A veseelégtelenség végül a propositában alakult ki, aki 1989-ben cadaverikus veseátültetést kapott, majd rendellenessége az aldoszteron és a renin só restrikcióra adott válaszának normalizálásával megszűnt.

tanulmányok Rodriguez et al. (1981), Wang et al. (1981), Nakada et al. (1987), mások pedig megerősítették Liddle et al. (1963), és bebizonyította, hogy az amilorid és a triamterén, de a spironolakton nem, hatékony kezelés a magas vérnyomás és a hypokalaemia kezelésére ebben a szindrómában szenvedő betegeknél, mindaddig, amíg az étrendi nátrium bevitel korlátozott. Gardner et al. (1971) és Wang et al. (1981) A Liddle-szindrómában szenvedő betegeknél fokozott nátrium-beáramlást talált a vörösvértestekbe, de a sejtmembrán nátrium-permeabilitásának általános növekedése nem volt megfigyelhető.

Hansson et al. (1995) leírt egy afro-amerikai rokonot (K242) Liddle-szindrómával, amelyben a proband egy 11 éves lány volt, akinek 18 hónapos kortól emelkedett a vérnyomása. Hipokalémiát mutatott, és elnyomta a plazma renin aktivitását és az aldoszteron koncentrációját. Magas vérnyomása rezisztens volt a kezelésre, de végül javult triamterén alacsony nátriumtartalmú étrenddel együtt. Hasonlóan érintett 13 éves testvérét szintén sikeresen kezelték triamterénnel és alacsony sótartalmú étrenddel. Anyjuk, akit 15 éves korában súlyos magas vérnyomással és hypokalaemiával diagnosztizáltak, 21 éves korában stroke-ot tapasztalt, ami enyhe maradék jobboldali gyengeséget okozott.

Tamura et al. (1996) 2 Liddle-szindrómás japán testvért tanulmányozott, akiket eredetileg Matsui jelentett et al. (1976) 17 és 21 éves korában. Az egyik testvér krónikus veseelégtelenségben szenvedett nephrosclerosis miatt, 37 éves korában hemodialízis alatt állt. A másik testvér 41 éves korában vérnyomáscsökkentő gyógyszereket szedett,és volt egy 17 éves fia. A testvérek édesanyjának kórtörténetében magas vérnyomás volt, és 72 éves korában bekövetkezett halála előtt krónikus veseelégtelenség miatt hemodialízisben részesült. Ezenkívül 2 nővérnek is volt magas vérnyomása alacsony plazma aldoszteron-koncentrációval, bár nem voltak hipokalemikusak. Tamura et al. (1996) megjegyezte, hogy a hipokalémia nem egyetemes megállapítás az érintett egyének körében, amint azt az eredeti Liddle törzskönyvben megfigyelték (Botero-Velez et al., 1994).

Findling et al. (1997) egy nagy rokonról (K176) számolt be, amelyben 8 élő és 2 elhunyt családtag Liddle-szindrómában szenvedett. A proband egy 16 éves lány volt, akit óvodás korban diagnosztizáltak magas vérnyomással, a vérnyomás 136/114-től 142/100 Hgmm-ig terjedt. A vizsgálat időszakos enyhe hypertoniát és hypokalaemiát, valamint alacsony plazma renin aktivitást és aldoszteron szintet mutatott ki. Volt egy családi anamnézisben a korai kezdetű magas vérnyomás az anyja és 2 anyai nagynénik, akik közül 1 volt a miokardiális infarktus évesen 44; további 2 anyai nagynénik volt terhességgel összefüggő magas vérnyomás. A proband anyai nagyapja a hipertóniás szív-és érrendszeri betegségek szövődményeiben halt meg a 70-es éveiben, édesanyja pedig hosszú múltra tekint vissza a magas vérnyomásban, és 90 éves korában stroke-ban halt meg. A legfiatalabb érintett családtag 2 éves volt, és vérnyomása a 90. percentilis felett volt az életkor és a nem tekintetében; plazma renin aktivitása és aldoszteron szintje a kimutatási határ alatt volt. A szerzők megfigyelték a hipertónia és a hypokalaemia súlyosságának változékonyságát ebben a nemben, és azt javasolták, hogy a Liddle-szindrómát aluldiagnosztizálják az enyhe esszenciális hipertóniában szenvedő betegek körében.

Jeunemaitre et al. (1997) egy olyan családról számolt be, amelyben egy anya és 3 fia Liddle-szindrómában és heterozigóta mutációban szenvedett az SCNN1B génben. Mind a 4 beteg korai, közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniában, valamint enyhe hypokalaemiában és a plazma renin-és aldoszteron-szintjének csökkentésében szenvedett. A napi 10 mg amilorid 2 hónapon át történő alkalmazása mind a 4 beteg vérnyomását és plazma káliumszintjét normalizálta, míg a plazma és a vizelet aldoszteron szintje alacsony maradt. Hasonló mintát figyeltek meg 11 éves utánkövetés után. Az anya rokonai közül sokan stroke-ot vagy hirtelen halált szenvedtek 60 éves koruk előtt.

vélemények

Scheinman et al. (1999) átfogó áttekintést nyújtott a vese elektrolit transzport genetikai rendellenességeiről. A vizsgált szindrómák mindegyike bizonyította a molekuláris és genetikai technikák erejét az emberi betegség mögöttes patofiziológiájának meghatározásában. A jelölt gén megközelítést közvetlenül alkalmazták a Liddle-szindróma és az I. típusú pszeudohipoaldoszteronizmus példáján (264350).

a Liddle-szindrómában szenvedő személyek klinikai rendellenességei korrigálhatók alacsony sótartalmú étrenddel, valamint a disztális nephron epitheliális nátriumcsatornájának antagonistáival,de az mineralokortikoid receptor antagonistái nem javulnak. Ezek a jellemzők arra utaltak, hogy ezeknél a betegeknél a magas vérnyomás a vese túlzott nátrium-reabszorpciójából ered. Botero-Velez et al. (1994) azt javasolta, hogy az epitheliális nátriumcsatorna komplex bármely komponensének konstitutív aktiválása vagy az mineralokortikoid receptor konstitutív aktiválása, különösen a gyűjtő tubulusban, magyarázhatja a szindrómát.

Snyder et al. (1995) azt a mechanizmust vizsgálta, amellyel a béta és gamma alegységek C terminálisának csonkítása megváltoztatja a vese epithelialis nátriumcsatornájának működését. Konzervált motívumot azonosítottak a nátriumcsatorna mind a 3 alegységének C végében, amely mutációkor reprodukálta a Liddle csonkolások hatását. Továbbá mind a C terminális csonkítása, mind a konzervált C-terminális motívum mutációja fokozta a béta alegység C terminálisát tartalmazó kiméra fehérjék felületi expresszióját. Így a konzervált motívum törlésével a Liddle-szindróma mutációi növelték a nátriumcsatornák számát az apikális membránban, ami növeli a vese nátrium felszívódását és hajlamot teremt a magas vérnyomásra.

Xenopus oocyta vizsgálatokban Abriel et al. (1999) kimutatta, hogy a wildtype nedd4 (602278) túlzott expressziója az epithelialis nátriumcsatornával (ENaC) együtt gátolta a csatorna aktivitását. Ezek a hatások az ENaC C-terminális PY motívumainak jelenlététől függtek, és a csatorna aktivitásának változása teljes egészében a plazmamembrán ENaC számának változásából eredt. Abriel et al. (1999) arra a következtetésre jutott, hogy a NEDD4 az ENaC negatív szabályozója, és azt javasolta, hogy a Liddle-szindrómában megfigyelt NEDD4 kötőhelyek elvesztése magyarázhatja a csatornaszám növekedését a sejtfelszínen, a disztális nephron fokozott nátriumreszorpcióját, és így a magas vérnyomást.

Baker et al. (1998)3 genetikailag bizonyított Liddle-szindrómás testvérnél mérte a transznazális potenciálkülönbséget, az érintetlen nővérüket és 40 normotenzív kontrollt. Az epitheliális nátriumcsatorna-aktivitás növekedése a vese disztális tubulusában a nátrium-reabszorpció növekedésével a Liddle-szindróma magas vérnyomásának alapja. A betegeknél végzett mérések jelentették a megnövekedett nátriumcsatorna-aktivitás Első in vivo demonstrációját Liddle-szindrómában. Az orrpotenciál-különbség mérésének egyszerű klinikai tesztet kell biztosítania Liddle-szindróma.

a Liddle et al. (1963), Botero-Velez et al. (1994) igazolta az autoszomális domináns öröklődést a férfi-férfi átvitel számos esetével.

feltérképezése a Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) bemutatta a rendellenesség teljes kapcsolatát a 16.kromoszómán lévő epitheliális nátriumcsatorna béta alegységét kódoló génnel.

az érintett tagok a rokon eredetileg leírt Liddle et al. (1963), Shimkets et al. (1994) korai stop kodont (R564X; 600760.0001) azonosított a vese epitheliális nátriumcsatorna béta alegységében, amely csonkolta a fehérje citoplazmatikus C terminálisát. A rendellenességben szenvedő alanyok elemzése 4 további rokonból vagy korai terminációt, vagy kereteltolódást mutatott mutációk ugyanabban a C-terminális doménben. (Ezek közül 1 klinikai értékeléséről korábban beszámoltak Gardner et al. (1971).)

egy afroamerikai anya és 2 gyermek (rokon K242) Liddle-szindróma, Hansson et al. (1995) átvizsgálta az SCNN1B és SCNN1G gének utolsó kódoló exonját az SSCP-vel, és heterozigozitást azonosított az SCNN1B (P616L; 600760.0002) missense mutációjára, amely teljesen elkülönült a családban a betegséggel, és 1000 kontrollban nem található meg. Mivel a haplotípus-elemzés kimutatta, hogy a mutáció de novo keletkezett az anyában, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a családtörténet hiányát nem szabad felhasználni a Liddle-szindróma diagnózisának kizárására látszólag szórványos betegeknél.

4 érintett sib-ben és a Liddle-szindrómás Japán családból származó 1 sib fia, Tamura et al. (1996) szekvenálta az SCNN1B és SCNN1G gének karboxil terminálisát, és azonosította a Missense mutáció heterozigozitását az SCNN1B-ben (Y618H; 600760.0004), amely elkülönült a betegséggel.

egy nagy rokonban (K176) Liddle-szindrómával, Findling et al. (1997) a vese amilorid-érzékeny epithelialis nátriumcsatorna alegységeit szűrte, és 1-bp inszerciót azonosított az SCNN1B génben (600760.0005), amelyek teljes mértékben elkülönültek a betegségtől, és nem találtak több mint 750 kontrollban. Figyelembe véve a klinikai variabilitást ebben a családban, a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a tartós hipertónia és a hypokalaemia nem kötelező a Liddle-szindrómát okozó mutációkat hordozó betegek körében. Ezenkívül az alacsony 24 órás vizelet aldoszteron és / vagy a plazma aldoszteron koszintropinra adott tompa válasza lehetővé tette az érintett és nem érintett családtagok teljes és pontos elválasztását, ami arra utal, hogy ezek hasznos tesztek lennének a diagnózis kizárásához.

egy anya és 3 fia Liddle-szindróma, Jeunemaitre et al. (1997) heterozigozitást azonosított egy 32 bp delécióra az SCNN1B génben (600760,0006).

egy Liddle-szindrómás 3 generációs japán család érintett tagjaiban, Inoue et al. (1998) az SCNN1B gén missense mutációjának heterozigozitását azonosította (P615S; 600760.0007).

egy japán anya és lánya Liddle szindróma, Furuhashi et al. (2005) heterozigozitást azonosított egy missense mutációra az SCNN1B-ben (P616R; 600760.0008).