opioidok-hatásmechanizmusok

összefoglaló
a morfin által tipizált Opioid gyógyszerek farmakológiai hatásukat, beleértve a fájdalomcsillapítást is, az idegsejtmembránokon található receptorokra hatva állítják elő. Az opioidok preszinaptikus hatását a neurotranszmitter felszabadulásának gátlására tekintik fő hatásuknak az idegrendszerben. Az opioid receptorok molekuláris biológiájának legújabb fejleményei megerősítették, hogy vannak 3 típusú opioid receptorok, m, d és k. mindegyik g-fehérjéken keresztül kapcsolódik az intracelluláris mechanizmusokhoz. Az opioid receptorok molekuláris szerkezetének felfedezése pontosabb megközelítéseket biztosít az opioid farmakológia tanulmányozásához. Ezeknek új terápiás célú gyógyszerek kifejlesztéséhez kell vezetniük.

Bevezetés
a morfiumra jellemző opioid gyógyszerek képesek mély fájdalomcsillapítást, hangulatváltozást, fizikai függőséget, toleranciát és hedonikus (jutalmazó) hatást kiváltani, ami kényszeres kábítószer-fogyasztáshoz vezethet. Az Opioid gyógyszerek mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben hatnak. A központi idegrendszeren belül az opioidok számos területen hatnak, beleértve a gerincvelőt is. A perifériás idegrendszerben az opioidok hatása mind a myenterikus plexusban, mind a bélfal submucosus plexusában felelős az opioidok erős székrekedő hatásáért. A perifériás szövetekben, például az ízületekben az opioidok csökkentik a gyulladást.

jelentős előrelépések történtek az opioidok hatásmechanizmusának megértésében. Az utóbbi időben a legfontosabb előrelépések az opioidok (opioid receptorok) által működtetett receptorok klónozása és jellemzése, az opioidok sejtszintű hatásának jobb ismerete és az opioidok agyi hatáshelyeinek azonosítása voltak.

Opioid receptorok
az opioidok hatással vannak a neuronokra azáltal, hogy hatnak a neuronális sejtmembránokon található receptorokra. Az opioid receptorok három fő típusát, az m, d és k (Mu, delta és kappa) már évekkel ezelőtt meghatározták farmakológiailag. A közelmúltban a 3 opioid receptort klónozták, és leírták molekuláris szerkezetüket. Ezek a receptorok a receptorok nagy családjába tartoznak, amelyek rendelkeznek 7 transzmembrán-átívelő aminosavak doménjei (ábra. 1).

farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a természetben előforduló opioid peptid, a b endorfin előnyösen kölcsönhatásba lép az m receptorokkal, az enkefalinok a d receptorokkal, a dynorfin pedig a k receptorokkal (1.táblázat). A morfin lényegesen nagyobb affinitással rendelkezik az m receptorok iránt, mint más opioid receptorok iránt. Az opioid antagonista, a naloxon, gátolja az összes opioid receptort, de a legnagyobb affinitással rendelkezik az m receptorok iránt. Mind a 3 receptor fájdalomcsillapítást termel, amikor egy opioid kötődik hozzájuk. A k receptorok aktiválása azonban nem eredményez annyi fizikai függőséget, mint az m receptorok aktiválása.

ábra. 1

humán m opioid receptor diagramja. Az aminosavak láncai fekete vonalakként jelennek meg. A 7 transzmembrán-átívelő domént (mindegyik 20 vagy több aminosavat tartalmaz) hengerként mutatjuk be.

Table 1 Selectivity of naturally occurring opioid peptides and opioid drugs for opioid receptors
	u	Receptor d	k
Opioid peptides
b endorphin Leu-enkephalin Met-enkephalin Dynorphin Opioid drugs Agonists Morphine Codeine Pethidine Fentanyl Partial/mixed agonists Pentazocine Buprenorphine Antagonists Naloxone Naltrexone	+++ + ++ ++ +++ + ++ +++ + ± ± ± +++ +++	+++ +++ +++ + + + + + + – ++ ++	+++ – – +++ ++ + + – ± ± – ++ ++
± indicates partial agonist The number of + or ± indicates potency

The opioid receptors and many más membránreceptorok kapcsolódnak a G-fehérjékként ismert guanin nukleotidkötő fehérjékhez. A G-fehérjék 3 alegységből állnak (a, b és g). Amikor a receptor foglalt, az a alegység lekapcsolódik, és olyan komplexet képez, amely kölcsönhatásba lép a sejtrendszerekkel, hogy hatást fejtsen ki (ábra. 2).

ábra. 2

a G-fehérjék funkciója. Nyugalmi körülmények között a guanozin-difoszfát (GDP) az a alegységhez kapcsolódik. Amikor az opioid kötődik a receptorhoz, a GDP disszociál az a alegységtől, és a guanozin-trifoszfát (GTP) veszi át a helyét. Ez konformációs változást eredményez, amely az opioid disszociációját okozza a receptortól. A GTP-hez kötött a alegység szintén disszociál a b és g alegységektől, és kölcsönhatásba lép az effektust létrehozó sejten belüli rendszerrel (effektor). Az a alegység belső enzimatikus aktivitása miatt a GTP-t vissza kell konvertálni GDP-re, és az a alegység újra társul a b és g alegységekkel, hogy visszatérjen a komplex normál állapotába.

többféle G-fehérjét találtak. Azok a típusok, amelyekhez az opioid receptorok kapcsolódnak, gátló hatást fejtenek ki az idegsejtekben.

az opioidok neuronokra gyakorolt Hatáshelyei
az opioidok két helyen hatnak, a preszinaptikus idegvégződőn és a posztszinaptikus neuronon. Az opioidok posztszinaptikus hatása általában gátló. Az opioidok preszinaptikus hatása a neurotranszmitterek felszabadulásának gátlása, és ezt tekintik az idegrendszerre gyakorolt fő hatásuknak. Az opioid végső hatása az agyban azonban nemcsak annak eredménye, hogy több preszinaptikus helyen hat mind gátló, mind gerjesztő neuronokra, hanem posztszinaptikus hatásainak is. Például a neurotranszmitter felszabadulásának preszinaptikus gátlása gerjesztő hatásokat eredményezhet egy célneuronban, ha a neurotranszmitter általában gátló hatást fejt ki. Ha azonban az opioidnak posztszinaptikus gátló hatása is van a célneuronra, akkor az gerjesztő hatások nem fordulhatnak elő. Így az opioid receptorok elhelyezkedése és sűrűsége egy neuronon meghatározza az opioidok neuronra gyakorolt általános hatását.

az idegrendszer számos különböző típusú idegsejtből áll, amelyek méretükben, alakjukban, funkciójukban és a terminálisokból felszabaduló neurotranszmitterek kémiai jellegében különböznek, hogy információt szállítsanak más neuronoknak. A morfin az m receptorokra kifejtett hatása révén számos különböző neurotranszmitter, köztük a noradrenalin, az acetilkolin és a P nevű neuropeptid felszabadulását gátolja.

opioidok és fájdalomutak
a fájdalom általában az elsődleges szenzoros neuronok fokozott aktivitásával jár, amelyet erős mechanikai vagy termikus ingerek, vagy szövetkárosodás vagy gyulladás által kibocsátott vegyi anyagok okoznak. A fájdalomérzésben részt vevő elsődleges szenzoros neuronok elsősorban a P anyagot és a glutamátot szabadítják fel a gerincvelő hátsó szarvában. A nociceptív információkat a spinothalamikus traktusokon keresztül továbbítják az agyba. Ez a növekvő információ aktiválhatja a leszálló utakat a középagy periaqueductalis szürke terület, amelyek gátló kontrollt gyakorolnak a hátsó kürt felett.

az Opioid receptorok az idegrendszer számos régiójában jelen vannak, amelyek részt vesznek a fájdalom átvitelében és szabályozásában, beleértve az elsődleges afferens neuronokat, a gerincvelőt, a középagyat és a thalamust. A természetben előforduló opioid peptidek fiziológiai szerepe a fájdalom transzmissziójának szabályozásában nem egyértelmű. Kóros körülmények között azonban az endogén opioid rendszer aktiválódik.

az opioid gyógyszerek fájdalomcsillapítást okoznak az idegrendszer több szintjén, különösen a neurotranszmitter felszabadulásának gátlása a gerincvelőben az elsődleges afferens terminálisokból, valamint a csökkenő gátló kontrollok aktiválása a középagyban.

a fájdalommechanizmusok megértésében jelentős előrelépés volt annak felismerése, hogy a nociceptív utak folyamatos aktivitása mélyreható változásokhoz vezethet a neurotranszmitterek az elsődleges afferens neuronokban az opioid fájdalomcsillapításra való érzékenység változása. Így a neuropátiás fájdalom csökkent opioid érzékenységgel jár, míg a gyulladásos fájdalom az opioidokkal szembeni fokozott érzékenységgel járhat. Ezenkívül a krónikus fájdalomállapotokban a fájdalomérzékenységben bekövetkező változásokat a glutamát NMDA receptor aktiválásának tulajdonították.

a neurotranszmitterek felszabadulásának Opioid gátlása
a neurotranszmitterek neuronokból történő felszabadulását általában az idegvégződés depolarizációja és a Ca++ feszültségérzékeny Ca++ csatornákon keresztül történő bejutása előzi meg. A gyógyszerek gátolhatják a neurotranszmitterek felszabadulását a Ca++ csatornákra gyakorolt közvetlen hatással a Ca ++ Belépés csökkentése érdekében, vagy közvetve a kifelé irányuló K + áram növelésével, ezáltal lerövidítve a repolarizációs időt és az akciós potenciál időtartamát. Az opioidok mindkét hatást kiváltják, mivel az opioid receptorok nyilvánvalóan a G-fehérjéken keresztül közvetlenül kapcsolódnak a K + csatornákhoz és a feszültségérzékeny Ca++ csatornákhoz. Az opioidok kölcsönhatásba lépnek más intracelluláris effektor mechanizmusokkal is, amelyek közül a legfontosabb az adenilát-cikláz rendszer (ábra. 3).

ábra. 3

opioidokat javasoltak a neurotranszmitter felszabadulásának gátlására a kalcium bejutásának gátlásával, a káliumionok kifelé irányuló mozgásának fokozásával vagy az adenilát-cikláz (AC) gátlásával, amely az adenozin-trifoszfátot (ATP) ciklikus adenozin-monofoszfáttá (cAMP) alakítja.

csökkentett Ca++ bejegyzés
a Feszültségérzékeny csatornák csak akkor aktiválódnak, ha az idegsejt depolarizációja van. A feszültségérzékeny Ca++ csatornáknak három típusa ismert, az L-típusú (nagy vezetőképesség) érzékeny a kalciumcsatorna-blokkolókra, a T-típusú (kis vezetőképesség) és az N-típusú (közepes vezetőképesség). Az opioidok gátolják az N – típusú Ca++ csatornákat, így gátolják a neurotranszmitter felszabadulását. Ez a hatás önmagában nem veszi figyelembe teljes mértékben az opioidok neurotranszmitter felszabadulásra gyakorolt hatását.

a K+
fokozott kifelé irányuló mozgása ma már számos típusú K+ csatorna ismert, amelyek közül néhány feszültségérzékeny, mások pedig érzékenyek az intracelluláris anyagokra. Az opioidok nyitják a feszültségérzékeny K + csatornákat, ezáltal növelik a K+ kifelé irányuló mozgását az idegsejtekből. Ez a hatás több agyi régióban, valamint a gerincvelőben és a myentericus plexusban fordul elő. A k+ fokozott kifelé irányuló mozgása a legvalószínűbb mechanizmus az opioidok által kiváltott neuronok posztszinaptikus hiperpolarizációjára és gátlására az egész idegrendszerben. Mindazonáltal véglegesen meg kell állapítani, hogy ez a mechanizmus részt vesz az opioidok preszinaptikus hatásában is a neurotranszmitter felszabadulásának gátlására.

az adenilát-cikláz gátlása
az adenilát-cikláz egy enzim, amely lebontja az adenozin-trifoszfátot (ATP), hogy ciklikus adenozin-monofoszfátot (cAMP) képezzen. Az opioid receptorok mind a 3 típusa adenilát-ciklázhoz kapcsolódik. Az adenilát-cikláz gátlása a neurotranszmitter felszabadulásának gátlását eredményezheti.

tolerancia és függőség
a toleranciát és függőséget a morfin és más opioidok krónikus expozíciója indukálja, mint bármely más gyógyszercsoport. A tolerancia azt jelenti, hogy nagyobb dózisú opioidok szükségesek a hatás eléréséhez. Ha a tolerancia mértéke nagyon markáns, akkor az opioiddal elérhető maximális válasz is csökken. A tolerancia elsősorban a receptor deszenzibilizációjának köszönhető, amelyet az opioid receptorok funkcionális leválasztása indukál G-fehérjék, így leválasztva a receptorokat effektor rendszerükről. Ennek a deszenzibilizációnak a mechanizmusa azonban még mindig nem teljesen ismert.

bár a függőség általában együtt jár a toleranciával, ezek különálló jelenségek. A függőséget addig maszkolják, amíg az opioid gyógyszert eltávolítják receptoraiból, akár a gyógyszer leállításával, akár egy opioid receptor antagonista, például naloxon adásával. Ezután visszavonás vagy absztinencia válasz lép fel. A megvonási reakció nagyon összetett, és számos agyi régiót érint. A függőség sokkal gyorsabban jelentkezik, mint a tolerancia, és a naloxon-kicsapódott megvonás látható egyetlen adag morfin után emberben. Az adenilát-cikláz már régóta szerepet játszik az opioidok megvonásában, és krónikus morfin-kezelést követően megnövekedett adenilát-cikláz aktivitást figyeltek meg a locus ceruleus-ban, egy központi noradrenerg sejtcsoportban, amely az opioid megvonásában jelentős szerepet játszik. A többi agyrégióban részt vevő mechanizmusokat azonban még tisztázni kell.

következtetés
a neurotranszmitterek felszabadulásának gátlását tekintik az opioidok klinikai hatásaiért felelős fő hatásmechanizmusnak. Mindazonáltal a kiterjedt vizsgálatok ellenére a morfin és más opioidok sejtszintű hatásainak megértése hiányos. Ez meglepő egy ilyen erős hatású gyógyszercsoport számára, és tükrözi a neurotranszmitter felszabadulásában részt vevő mechanizmusok összetettségét. A neurotranszmitter felszabadulásának opioid gátlásának mechanizmusaira vonatkozó jelenlegi hipotézisek megerősítésének meg kell várnia a kifinomultabb technikák alkalmazását. Az opioid receptorok molekuláris biológiájának legújabb fejleményei jelentős előrelépést ígérnek az opioidok farmakológiájában, és elősegíthetik az opioidok szelektívebb fellépéssel történő felfedezését.

további olvasmányok
Akil H, Simon EJ, szerkesztők. Opioidok I. és II. kísérleti farmakológiai kézikönyv. Berlin: Springer-Verlag, 1993; vol. 104.

Reisine T, Bell GI. Az opioid receptorok molekuláris biológiája. Trends Neurosci 1993;16: 506-10.

Dickenson AH. Hol és hogyan hatnak az opioidok? A 7.Világkongresszus a fájdalomról. Ban ben: Gebhart GF, Hammond DL, Jensen TS, szerkesztők. Haladás a fájdalomkutatásban és a menedzsmentben, Vol. 2. Seattle: IASP Press, 1994: 525-52.