Parasympathomimetics

az Areca gyümölcsök és magvak különböző biokémiai anyagokat tartalmaznak, beleértve a polifenolokat, zsírokat, vitaminokat és parasympathomimetikus alkaloidokat. A polifenolok elsősorban flavonoidokból és tanninokból, például katechinből, epicatechinből, leukocianidinből, kvercetinből és metabolitjából, izorhamnetinből, liquiritigeninből,resveratrolból és 5,7,4′-trihidroxi-3′, 5′-dimetoxiflavonból állnak. Fats mainly include myristic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, dodecanoic acid, decanoic acid, tetradecanoic acid and hexadecanoic acid, vanillic acid, gallic acid, ferulic acid, de-O-methyllasiodiplodin, beta-sitosterol, cycloartenol, stigmasta-4-en-3-one, and 5,8-epidioxiergosta-6-22-dien-3beta. Minerals include calcium, phosphorus, and iron while vitamins include B6 and C. Az alkaloidok közé tartozik az arekolin, az arekaidin, a guvacolin, a guvacin, az izoguvacin és a kolin (az arekaidin és a guvacin az arekolinból és a guvacinból származnak, mész jelenlétében történő hidroxilezéssel) (1.ábra és 1. táblázat) (Chandak, Chandak, & Rawlani, 2013; Senthil Amudhan, Hazeena Begum, & Hebbar, 2012; Yang et al., 2012). Az arekolin, az areca leggyakoribb alkaloidja, nem szelektív muszkarin – és nikotinreceptor-agonistaként működik. Felelős az areca készítmények paraszimpatomimetikus hatásaiért (Coppola & Mondola, 2012). Az arekolintól és a guvacolintól eltérően az arekaidin és a guvacin kompetitív gamma-amino-vajsav (GABA) felvételgátlóként működik. Az enterociták membránján keresztül h+-kapcsolt aminosav-transzporter 1 (PAT1, SLC36A1) útján szállítják őket, amelyet a bélhám expresszál. Úgy tűnik, hogy az arekaidin a fő felelős az areca által termelt pszichotróp hatásokért. Ezzel szemben az izoguvacin GABA receptor agonistának bizonyult (Voigta et al., 2013). Ezenkívül az izoguvacin, a galluszsav, a csersav és a dioszgenin in vitro acetilkolinészteráz gátló aktivitást mutatott (2.táblázat) (Ghayur et al., 2011). A depresszió állatmodelljein végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az Areca alkoholos és vizes frakciói antidepresszáns hatást fejthetnek ki mind a monoamin-oxidáz a gátlása, mind a szerotonin és a noradrenalin felszabadulása révén. Figyelembe véve azonban, hogy a vizsgált areca alkaloidok nem voltak képesek előidézni ezeket a hatásokat, valószínű, hogy az antidepresszáns aktivitás összefügg a polifenolok aktivitásával (2.és 3. ábra) (Abbas et al., 2013; Dar & Khatoon, 2000). Számos bizonyíték kimutatta, hogy az Areca etanolos kivonata antioxidatív, szabad gyökös takarítást és vérlemezke-gátló aktivitást fejt ki (Ghayur et al., 2011; Jeng et al., 2002; Senthil Amudhan et al., 2012). Úgy tűnik, hogy az antioxidáns aktivitás hasonló a tokoferolhoz, és magasabb, mint az aszkorbinsav (Kim, Kim, Kim, & Heo, 1997). Továbbá az areca kivonatok gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatásait preklinikai vizsgálatokban is tesztelték (Khan et al., 2011). Másrészt a perifériás vér mononukleáris sejtjein végzett vizsgálatok azt találták, hogy az areca kivonatok gyulladást okozhatnak, növelve a prosztaglandin E2 szekrécióját, a tumor nekrózis faktort-xhamsteret, az interleukin-1-et, az interleukin-1-et, az interleukin-6-ot és az interleukin-8-at, valamint növelve mind a ciklooxigenáz-2, mind a nukleáris redox-érzékeny NF-kB faktor expresszióját. Figyelembe véve, hogy a gyulladást antioxidánsok, például kurkumin gyengítik, valószínű, hogy ez a hatás az oxidatív stresszhez kapcsolódik (Chang et al., 2009, 2013). Az Areca kivonatok intraperitoneális beadásával kezelt egereken végzett vizsgálat a timocita életképességének jelentős dózisfüggő csökkenését mutatta. Az 25 mg/kg areca kivonatok dózisával kezelt egerek jelentősen csökkentették a thymocyták teljes számát és a thymic CD4 + CD8 + sejtek arányát. Ezzel szemben a CD4 és CD8 egyetlen pozitív és CD4−CD8 sejtek aránya jelentősen megnőtt. Továbbá, Areca kivonatok elnyomta a termelés interleukin-2 és indukált apoptózis thymic T-sejtek aktiválása révén casapase-3 és apoptózis indukáló faktor (Lee, Lin, Liu, Jan, & Wang, 2014). Ez az ellentmondás azzal magyarázható, hogy a fenolos frakció és az alkaloidok ellentétes hatást gyakorolnak a gyulladásra és az oxidatív aktivitásra. Ezzel a hipotézissel összhangban mind az emberi köldökvénás endothel sejtekben, mind a patkány kortikális neuronokban végzett vizsgálatok azt találták, hogy az arekolin citotoxicitást képes előállítani, növelve az oxidatív stresszt (Hung et al., 2011; Shih et al., 2010). Továbbá, humán keratinocitákon végzett vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy az Areca krónikus rágásával összefüggő szájüregi rák és submucosus fibrosis az arekolin és más alkaloidok által kiváltott gyulladás és oxidatív stressz következménye (Jeng et al., 2003; Thangjam & Kondaiah, 2009). A B16 melanoma sejteken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az areca kivonat gátolhatja a melanin szintézisét (Lee & Choi, 1999). A rákmegelőző állapotokat súlyosbítja a lizil-oxidáz, egy réz-aktivált enzim aktiválása, amely kritikus fontosságú a kollagén térhálósítása és az extracelluláris mátrix szervezése szempontjából. Az Areca erős mennyiségű rézt tartalmaz, amely képes aktiválni ezt az enzimet (Shieh et al., 2009). Emellett a hialuronidáz, az elasztáz és a tirozináz aktivitás gátlása, valamint a kollagén szintézis és a fibroblaszt proliferáció fokozódása is bizonyított. Ezen tulajdonságok miatt az areca fenolos frakcióját javasolták a kozmetikumok potenciális öregedésgátló szereként (Lee & Choi, 1999; Lee, Cho, Park, & Choi, 2001). Egy Schwann-sejteken végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy az arekolin kedvezett a sejtek túlélésének és kinövésének, összehasonlítva a táptalajjal kezelt kontrollokkal. A szerzők az arekolin hatását a perifériás idegregenerációra in vivo is értékelték. Kimutatták, hogy az arekolin növelte a myelinizált axonok számát és sűrűségét, ami potenciális alkalmazásra utal a súlyos perifériás idegsérülések kezelésében (Lee, Yao, Hsu, Chen, & Wu, 2013). Az Areca antimikrobiális hatását számos preklinikai vizsgálatban vizsgálták. A nyál mikroorganizmusokon végzett tanulmány megállapította, hogy az areca tanninfrakciójában jelen lévő csersav gátolta a Streptococcus salivarius, Streptococcus mutansés a Fusobacterium nucleatum dózis-idő függő módon (de Miranda, Van Wyk, van der Biji, & Basson, 1996). Ezenkívül az areca fenolos frakciója 5′-nukleotidáz gátlással gátolta az S. mutans növekedését (Iwamoto et al., 1991). Az S. mutans növekedését az areca-ban található néhány zsírsav, például a mirisztinsav és az olajsav is gátolta. A procianidinek ehelyett képesek voltak gátolni az S. mutans-ban jelen lévő glükozil-transzferázt (Hada, Kakiuhi, Hattori, & Namba, 1989). Végül az előzetes munkák azt találták, hogy az areca kivonatok hipoglikémiát, a koleszterin és a triglicerid felszívódásának csökkentését, a vérnyomáscsökkentő aktivitást és az erek relaxáló hatását eredményezhetik. Különösen a cukorbetegség állatmodelljében végzett vizsgálat megállapította, hogy az Areca alkaloid kivonatainak szubkután beadása 4-6 órán át tartó hipoglikémiát határozott meg (Chempakam, 1993). Továbbá az állatmodelleken végzett vizsgálatok rávilágítottak arra, hogy az Areca-val történő étrend-kiegészítés csökkentette a koleszterin és a triglicerid felszívódását mind a hasnyálmirigy koleszterin-észterázának, mind az acil-CoA koleszterin-Acil-transzferáz gátlásán keresztül (Byun, Kim, Jeon, Park, & Choi, 2001; Jeon et al., 2000; Park, Jeon, Byun, Kim, & Choi, 2002). Ezzel szemben egy egér 3T3-L1 preadipocitákon végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az arekolin gátolta az adipogén differenciálódást és indukálta az adenilil-cikláz-függő lipolízist, ami hiperlipidémiát, hiperglikémiát és inzulinrezisztenciát okozott (Hsu et al., 2010). Az areca kivonatok dózisfüggő vérnyomáscsökkentő hatását patkányokban igazolták. Ez a hatás körülbelül ötször olyan erős volt, mint az összehasonlító gyógyszerként alkalmazott kaptoprilé. In vitro az arecából kivont tanninok erős angiotenzin-konvertáló enzim gátló aktivitást produkáltak (Inokuchi et al., 1986). Sőt, az arekolin kimutatta, hogy képes relaxáns hatást kifejteni az emberi köldökedényekre a nitrogén-monoxid termelés aktiválása révén (Kuo et al., 2005). Az arekolin azonban gátolhatja az endothel sejtek növekedését is, ami endothel diszfunkciót okozhat, amely potenciálisan súlyos érrendszeri betegségekkel járhat (Kuo et al., 2005).

1. ábra. Areca alkaloidok.

az Areca a következő alkaloidokat tartalmazza: arekolin, arekaidin, guvacolin, guvacin, izoguvacin és kolin. Az arekaidint és a guvacint az arekolinból és a guvacolinból származtatják, hidroxilezéssel mész jelenlétében (Chandak et al., 2013; Senthil Amudhan et al., 2012; Yang et al., 2012).

Figure 2. Neurobiological targets of all phytochemical compounds of the areca plant.

az areca növény különböző fitokemikáliákat tartalmaz, például polifenolokat, zsírokat, vitaminokat és paraszimpatomimetikus alkaloidokat, amelyek különböző neurobiológiai célpontokra hatnak. Az ábra felsorolja az összes célt (Abbas et al., 2013; Chandak et al., 2013; Coppola & amp; Mondola, 2012; Dar & Khatoon, 2000; Ghayur et al., 2011; Senthil Amudhan et al., 2012; Voigta et al., 2013; Yang et al., 2012).

3. ábra. Az Areca antidepresszáns hatásait közvetítő neurobiológiai célpontok egy állatmodellben.

az Areca kivonatok antidepresszáns hatást fejtenek ki egy állatmodellben. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások összefüggenek a fitokemikáliák aktivitásával a fent említett célpontokon (Abbas et al., 2013; Dar & amp; Khatoon, 2000).