PMC
Vita
A takrolimusz allograft nephrotoxicitása széles körben elismert, de tudomásunk szerint csak egy tanulmány próbálta megbecsülni annak előfordulását veseátültetésen átesett betegeknél (6). Ez a vizsgálat a nephrotoxicitás diagnózisát a beteg klinikai lefolyására és a graft biopsziára alapozta, de a ténylegesen alkalmazott kritériumokat nem határozták meg kifejezetten. Megállapították, hogy a vesetoxicitás az adagolási rendtől és a gyógyszerrel kapcsolatos korábbi klinikai tapasztalatoktól függ. Így ez a vizsgálat a nephrotoxicitás 44% – os előfordulási gyakoriságát rögzítette, amikor a takrolimuszt 0,3 mg/kg/nap dózisban adták be. ezt követően a takrolimusz alkalmazásával kapcsolatos további tapasztalatokkal az incidencia 20,5% – ra csökkent (6).
jelen tanulmányban a nephrotoxicitás 17% – os előfordulását figyeltük meg a veseátültetési biosziákban. A nephrotoxicitás tényleges előfordulási gyakorisága valószínűleg magasabb, mivel a takrolimusz dóziscsökkentését időnként biopszia nélkül hajtják végre. A takrolimusz kezdeti fenntartó adagja betegeinkben naponta kétszer 0, 15 mg/kg volt. A takrolimusz plazma-vagy teljesvérszintjének sorozatos meghatározásával finomhangolt végső fenntartó dózis a különböző betegeknél eltérő volt. Fontos hangsúlyozni, hogy az itt jelentett nephrotoxicitás incidenciája a takrolimusz elsődleges immunszuppresszánsként történő alkalmazására vonatkozik vesetranszplantáció után. Azoknál a betegeknél, akik intravénás takrolimuszt kapnak a refrakter vese – vagy máj allograft kilökődés “mentő” terápiájaként, a kezdeti nephrotoxicitás szinte minden betegnél (19-21) megfigyelhető. A nephrotoxicitás ebben a vizsgálatban alkalmazott definíciója a kreatinin csökkenését követelte meg a takrolimusz fenntartó dózisának csökkenésére adott válaszként. Ezért csak reverzibilis takrolimusz nephrotoxicitási epizódokat azonosítottak. Más kutatók leírták a látszólag tartós nephrotoxicitású betegeket (6, 10). Azonban nem mindig világos, hogy a klinikailag nem reagáló esetek további káros hatásokat, például dehidrációt, akut tubuláris nekrózist, gyógyszerreakciókat vagy transzplantációs glomerulopathiát tartottak-e fenn a perzisztens graft diszfunkció magyarázatára. Progresszív gyógyszer indukálta veseműködési zavar fordulhat elő olyan betegeknél, akik folyamatos takrolimusz immunszuppressziót kapnak, mivel ennek a gyógyszernek a nephrotoxikus és antirejekciós hatásai mechanikusan összefüggenek (22). Az ilyen alattomosan fejlődő toxicitás felismerése és megkülönböztetése a krónikus kilökődéstől azonban klinikai okokból nehéz. A krónikus takrolimusz nephrotoxicitás jobban tanulmányozható májtranszplantált betegeknél a krónikus kilökődés zavaró hatása nélkül. Ezek a betegek azonban hajlamosak a sepsis, hypotonia, hepatovális szindróma és májbetegséggel járó glomerulopathia által okozott veseműködési zavarokra, amelyek mindegyikét meg kell különböztetni a takrolimusz nephrotoxicitásától. A szív – és tüdőtranszplantált betegeken végzett krónikus takrolimusz toxicitási vizsgálatok során a szérum kreatininszintnek a nephrotoxikus antibiotikumok és a transzplantáció idején fennálló vagy azt követően kialakuló pangásos szívelégtelenség miatti emelkedését is ellenőrizni kell.
a Nephrotoxicitási epizódokat 18/22 betegnél a takrolimusz plazmaszintjének vagy teljesvérének emelkedésével társították. Más vizsgálatokban egyes szerzők (23, 24) jó korrelációt figyeltek meg a vér takrolimuszszintje és a graft diszfunkció között, míg mások (11, 25) nem. Az allograft funkció helyreállításához szükséges százalékos dóziscsökkentés változó volt, tükrözve a takrolimusz farmakokinetikájának ismert variabilitását az egyes betegeknél (26). Három esetben úgy tűnt, hogy a gyógyszerkölcsönhatások tovább módosítják a takrolimusz diszpozícióját. Így a 8. eset, amely a legnagyobb dóziscsökkentést igényelte (89%), itrakonazolt kapott, egy olyan gyógyszert, amelyről ismert, hogy versenyez a takrolimusszal a máj mikroszmális citokróm P450 rendszerének metabolizmusában (27). A takrolimusz detoxikáció itrakonazollal történő gátlása megmagyarázná, hogy ez a beteg miért igényelt ilyen drasztikus dóziscsökkentést, és miért mutatott 14 napos késést, mielőtt klinikailag megfigyelhető lett volna a nephrotoxicitás visszafordítása. A diltiazemet, a máj mikroszómái által biotranszformált másik gyógyszert (28) a 10.számú betegnél alkalmazták, aki a takrolimusz dózisának 66% – os csökkentését igényelte. A teljesvér takrolimusz rendkívül magas szintjét (50, 5 ng/ml) regisztrálták az 5.esetben, aki klaritromicint kapott, egy makrolid antibiotikumot, amely szerkezetileg rokon mind az eritromicinnel, mind a takrolimusszal. A klaritromicin és a takrolimusz közötti kölcsönhatásokat eddig legjobb tudomásunk szerint nem figyelték meg, de az eritromicinről ismert, hogy kompetitív módon gátolja a takrolimusz metabolizmusát a citokróm P-450 rendszerben. Korábban beszámoltunk egy veseátültetett recipiensről, akinél a plazma takrolimusz szintje 1,3-ról 8,5 ng/ml-re nőtt az eritromicin indításától számított 4 d-n belül (29).
a takrolimusszal kezelt vesetranszplantált betegeknél a hyperkalemia jelentett incidenciája 27-től 67% (6, 10, 19, 30-32). A nephrotoxicitásban szenvedő betegek specifikus incidenciáját nem említik ezekben a vizsgálatokban. A jelenlegi vizsgálatban az emelkedett szérum káliumszint egy vagy több értéke 9/22 (41 %) veseműködési zavarban szenvedő esetekben fordult elő. A Hyperkalemia mint izolált lelet a károsodott vesefunkció egyéb bizonyítékai nélkül a betegek 9% – ában írták le (31). A hiperkalémiáért felelős mechanizmusok nem ismertek jól, de a takrolimusz mineralokortikoid szekrécióra és a renális tubulusok megváltozott mineralokortikoid aktivitására gyakorolt hatását javasolták. Klinikailag a takrolimusz által kiváltott hyperkalaemia általában könnyen reagál az étrendi korlátozásokra, a káliumkötő gyantákra és a fludrokortizonra.
a megváltozott glükóz metabolizmus a takrolimusz másik elismert toxicitása. A perifériás inzulinérzékenységben és/vagy a szigetsejtek vércukorszintre adott válaszában bekövetkező változások hiperglikémiához vezetnek az átültetett betegek 25-35% – ában (24, 30). A transzplantáció utáni diabetes mellitus, amelyet tartósan magas vércukorszintként határoznak meg, rendellenes glükóz tolerancia teszttel, a betegek 4-22% – ánál fordul elő (2, 30, 33, 34). Ennek a mellékhatásnak az értékelése nehéz volt 11 ismert inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő esetünkben, mivel definíció szerint ezek az alanyok még a takrolimusz beadása előtt is hiperglikémikusak voltak. Figyelembe véve csak a cukorbetegségtől eltérő betegségek miatt átültetett betegeket, 4/11 takrolimusz nephrotoxicitásban szenvedő betegnél hiperglikémia volt meghatározva, mint a vércukorszint meghaladja a 7,7 mmol/l-t (140 mg/dl) legalább három alkalommal (35). Intravénás metilprednizolont empirikusan adtak be egy betegnek, miközben az allograft tűbiopszia eredménye függőben volt. A fennmaradó 3 beteg stabil fenntartó dózisú szteroidokat kapott, és a hyperglykaemia valószínűleg a takrolimusz toxicitás megnyilvánulása volt.
összefoglalva, ez a tanulmány kimutatta, hogy a reverzibilis takrolimusz nephrotoxicitás a tűbiopsziával vizsgált vese allograft diszfunkciós epizódok 17% – áért felelős. A takrolimusz nephrotoxicitás diagnózisa szigorú kritériumokon alapult, nevezetesen a biopsziát igénylő szérum kreatininszint emelkedésén, az akut kilökődés kórszövettani változásainak hiányán, valamint a takrolimusz dózisának csökkentésére adott klinikai válaszon. Megfigyelték, hogy a takrolimusz toxicitás a transzplantáció korai és késői szakaszában egyaránt előfordulhat. A plazma-vagy teljesvér Takrolimuszszintek jellemzően magasak voltak a klinikai diagnózis idején, és a takrolimusz-csúcsszint megelőzte a szérum kreatinin-csúcsértéket. A dózis csökkentése 1-14 napon belül javította a szérum kreatinint. A nephrotoxicitás epizódjai során több esetben hyperkalaemiát és hyperglykaemiát észleltek.