Progeroid szindrómák
a progeroid szindrómák egyik fő oka a genetikai mutációk, amelyek a DNS-t javító sejtfolyamatok hibáihoz vezetnek. Az öregedés DNS-károsodásának elmélete azt sugallja, hogy az öregedés a természetben előforduló DNS-károsodások felhalmozódásának következménye. A felhalmozódott károsodás származhat reaktív oxigénfajokból (ros), kémiai reakciókból (pl. interkaláló szerekkel), sugárzásból, depurációból és deaminációból.
a DNS-javító fehérjék, a RecQ protein-szerű helikázok (RECQLs), a nukleotid-kivágó javító (ner) fehérjék és az lmna (laminok) magburokfehérjék három osztályának mutációi a következő progeroid szindrómákkal társultak:
- Werner-szindróma (WS)
- Bloom-szindróma (BS)
- Rothmund–Thomson-szindróma (RTS)
- Cockayne-szindróma (CS)
- Xeroderma pigmentosum (XP)
- Trichotiodystrophia (TTD)
RecQ-társított PSEdit
a RecQ egy konzervált ATP-függő helikáz család, amely a DNS javításához és a káros rekombináció és a genomiális instabilitás megelőzéséhez szükséges. A DNS-helikázok olyan enzimek, amelyek kötődnek a kettős szálú DNS-hez, és ideiglenesen elválasztják őket. Ez a letekerés szükséges a genom replikációjához a mitózis során, de a PS összefüggésében ez egy szükséges lépés a sérült DNS javításában. Így a DNS-helikázok, mint például a RecQ, fenntartják a sejt integritását, és ezeknek a helikázoknak a hibái a rákra és az öregedő fenotípusokra való fokozott hajlamhoz kapcsolódnak. Így a RecQ-hoz társuló PS-ben szenvedő egyéneknél fokozott a rák kialakulásának kockázata, amelyet a genomiális instabilitás és a mutáció megnövekedett aránya okoz.
emberben a RecQ-t (RECQ1–5) öt gén kódolja, a RECQL2/WRN, RECQL3/BLM és RECQL4 hibái pedig Werner-szindrómához (WS), Bloom-szindrómához (BS) és Rothmund-Thomson-szindrómához (RTS) vezetnek. A sejtek szintjén az érintett egyének sejtjei kromoszóma rendellenességeket, genomiális instabilitást, mutagénekkel szembeni érzékenységet mutatnak.
Werner-szindrómaszerkesztés
a Werner-szindróma (WS) ritka autoszomális recesszív rendellenesség. Globális előfordulási aránya kevesebb, mint 1: 100 000 élveszületés, bár Japánban és Szardínián az esetek magasabbak, ahol 1: 20 000-40 000, illetve 1: 50 000. 2006-ban világszerte körülbelül 1300 WS esetet jelentettek. Az érintett egyének általában nőnek és fejlődnek normálisan a pubertásig, amikor nem tapasztalják meg a tipikus serdülőkori növekedési spurtot. A diagnózis átlagos életkora huszonnégy. A halál medián és átlagos életkora 47-48 év, illetve 54 év; a halál fő oka a szív-és érrendszeri betegség vagy a rák.
az érintett egyének növekedési retardációt, rövid testtartást, haj idő előtti őszülését, hajhullást, ráncosodást, idő előtti öregedő arcokat, csőrös orrokat, skleroderma-szerű elváltozásokkal járó bőr atrófiát (elsorvadást), zsírszövetek elvesztését, vékony lábakhoz és karokhoz vezető rendellenes zsírlerakódást, valamint súlyos fekélyeket mutathatnak az Achilles-ín és a malleoli körül. Egyéb jelek közé tartozik a hangváltozás, ami gyenge, rekedt vagy magas hangúvá válik; az ivarmirigyek atrófiája, ami csökkent termékenységhez vezet; kétoldalú szürkehályog (a lencse elhomályosodása); korai érelmeszesedés (az artériák megvastagodása és rugalmasságának elvesztése); kalcinózis (kalcium lerakódások az erekben); érelmeszesedés (erek elzáródása); 2-es típusú cukorbetegség; csonttömeg elvesztése; telangiectasia; és rosszindulatú daganatok. Valójában a ritka rákok, például a meningiómák előfordulása növekszik a Werner-szindrómában szenvedő egyéneknél.
a Werner-szindrómában szenvedő egyének körülbelül 90% – ánál van a névadó gén bármelyik mutációja, WRN, az egyetlen gén, amely jelenleg kapcsolódik a Werner-szindrómához. A WRN a WRNp fehérjét kódolja,egy 1432 aminosav fehérjét, amelynek központi doménje hasonlít a RecQ helikázok. A WRNp aktív a DNS feloldásában, ami a DNS-javítás és a DNS-replikáció szükséges lépése. Mivel a WRNp funkciója a DNS-től függ, csak akkor működik, ha a magra lokalizálódik.
a Werner-szindrómát okozó mutációk csak a fehérjét kódoló gén régióiban fordulnak elő, a nem kódoló régiókban nem. Ezeknek a mutációknak számos hatása lehet. Csökkenthetik az átírt messenger RNS (mRNS) stabilitását, ami növeli a lebomlásuk sebességét. Kevesebb mRNS – sel kevesebb fordítható le a WRNp fehérjévé. A mutációk a WRNp fehérje csonkításához (rövidüléséhez) is vezethetnek, ami a nukleáris lokalizációs jelszekvencia elvesztéséhez vezet, amely általában a magba szállítja, ahol kölcsönhatásba léphet a DNS-sel. Ez a DNS-javítás csökkenéséhez vezet. Ezenkívül a mutált fehérjék nagyobb valószínűséggel bomlanak le, mint a normál WRNp. Amellett, hogy a DNS-javítás hibáit okozza, a p53-mal való aberrált kapcsolata lefelé szabályozza a p53 működését, ami a p53-függő apoptózis csökkenéséhez vezet, és növeli ezen diszfunkcionális sejtek túlélését.
az érintett egyének sejtjeinek élettartama csökkent a tenyészetben, több kromoszóma törés és transzlokáció, valamint kiterjedt deléció. Ezek a DNS-károsodások, kromoszóma-rendellenességek és mutációk viszont több RecQ-független öregedési fenotípust okozhatnak.
Bloom-szindrómaszerkesztés
Bloom szindróma (BS) egy nagyon ritka autoszomális recesszív rendellenesség. Az előfordulási arány ismeretlen, bár ismert, hogy magasabb az askenázi zsidó háttérrel rendelkező embereknél, körülbelül 1: 50 000-ben. A BS-ben szenvedő személyek körülbelül egyharmada askenázi zsidó származású.
a Bloom-szindróma nyilvántartásából vagy a szakértők által áttekintett orvosi szakirodalomból nincs bizonyíték arra, hogy a BS előrehaladott öregedéssel járó progeroid állapot. A RecQ helikázok mutációja révén azonban összefüggésbe hozható a korai daganatos megbetegedéssel és a felnőttkori típusú cukorbetegséggel, valamint a Werner-szindrómával, amely egy progeroid szindróma. Ezek az asszociációk arra a spekulációra vezettek, hogy a BS társulhat az öregedéssel. Sajnos a Bloom-szindrómás személyek átlagos élettartama 27 év; következésképpen nincs elegendő információ annak teljes kizárására, hogy a BS az öregedés egyes jellemzőivel társul.
a BS-ben szenvedő emberek születésükkor kis súllyal és hosszúsággal kezdik az életüket. Még felnőttként is, általában alatt maradnak 5 láb magas. A BS-ben szenvedő egyénekre jellemző az alacsony súly és magasság, valamint az abnormális arcvonások, különösen a hosszú, keskeny arc, kis alsó állkapocs, nagy orr és kiemelkedő fülek. A legtöbb esetben fényérzékenység is kialakul, ami az erek kitágulását okozza, és a bőr vörösödéséhez vezet, amelyet általában “pillangó alakú, vöröses bőrfoltként mutatnak be az orron és az arcon”.A BS egyéb jellemzői közé tartoznak a tanulási zavarok, a cukorbetegség fokozott kockázata, a gastrooesophagealis reflux (GER) és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD). A GER a felső légutak, a fülek és a tüdő visszatérő fertőzéseihez is vezethet csecsemőkorban. A BS férfiaknál meddőséget okoz, csökkent a termékenység és a nőknél a korai menopauza. Bármely RecQ-hoz kapcsolódó PS-vel összhangban a BS-ben szenvedő embereknél fokozott a rák kialakulásának kockázata, gyakran egynél több Típus.
a BS-t a BLM gén mutációi okozzák, amely a Bloom szindróma fehérjét, a RecQ helikázt kódolja. Ezek a mutációk lehetnek frameshift, missense, non-sense vagy más típusú mutációk, és valószínűleg deléciókat okoznak a géntermékben. Az összes RecQ hélixre jellemző helikáz aktivitás mellett a nem megfelelő homológ rekombináció megelőzésére is szolgál. A genom replikációja során a DNS két példányát, az úgynevezett testvérkromatidákat, a centromérának nevezett struktúrán keresztül tartják össze. Ez idő alatt a homológ (megfelelő) másolatok szoros fizikai közelségben vannak egymással, lehetővé téve számukra a genetikai információk keresztezését és cseréjét, ezt a folyamatot homológ rekombinációnak nevezik. A hibás homológ rekombináció mutációt és genetikai instabilitást okozhat. Az ilyen hibás rekombináció hézagokat és töréseket okozhat a genomban, és megzavarhatja a gének működését, ami valószínűleg növekedési retardációt, öregedést és megnövekedett rákkockázatot okozhat. Hézagokat és töréseket vezet be a genomban, és megzavarja a gének működését, gyakran a növekedés késleltetését, az öregedést és a rákos megbetegedések fokozott kockázatát okozza. A Bloom szindróma fehérje kölcsönhatásba lép más fehérjékkel, például a topoizomeráz IIIa – val és az RMI2-vel, és elnyomja a szigorú homológiától eltérő szekvenciák közötti illegitim rekombinációs eseményeket, így fenntartva a genom stabilitását. A BS-ben szenvedő egyéneknek funkcióvesztési mutációja van, ami azt jelenti, hogy az illegitim rekombináció már nem elnyomott, ami magasabb mutációs arányhoz vezet (~10-100-szor magasabb a normálnál, a sejttípustól függően).
ner fehérjéhez kapcsolódó PSEdit
nukleotid kimetszés javítás egy DNS-javító mechanizmus. Három kimetszési javítási útvonal létezik: nukleotid kimetszési javítás (ner), bázis kimetszési javítás (BER) és DNS mismatch javítás (MMR). A NER-ben a sérült DNS-szálat eltávolítják, és a sértetlen szálat sablonként tartják a DNS-polimerázzal való komplementer szekvencia kialakításához. A DNS-ligáz összekapcsolja a szálakat, hogy dsDNS-t képezzen. A NER-nek két alútja van, amelyek csak a felismerés mechanizmusában különböznek egymástól: globális genomikus NER (GG-NER) és transzkripciós kapcsolt NER (TC-NER).
a NER útvonal hibái progeroid szindrómákhoz kapcsolódnak. Ezen az úton 28 gén van. Azok a személyek, akiknél ezek a gének hibásak, gyakran fejlődési rendellenességekkel rendelkeznek, és neurodegenerációt mutatnak. CS, XP és TTD is kialakulhatnak, gyakran egymással kombinálva, mint a kombinált xeroderma pigmentosa-Cockayne szindróma (XP-CS) esetén. Ezeknek a betegségeknek a változatait, mint például a DeSanctis-Cacchione szindróma és a Cerebro-oculo-facio-skeletalis (COFS) szindróma, a NER útvonal hibái is okozhatják. A RecQ-hoz kapcsolódó PS-től eltérően azonban nem minden, e betegségek által érintett egyénnél nőtt a rák kockázata. Mindezeket a rendellenességeket egyetlen gén, az XPD vagy más gének mutációi okozhatják.
Cockayne-szindrómaszerkesztés
a Cockayne-szindróma (CS) ritka autoszomális recesszív PS. A CS-nek három típusa van, amelyeket a súlyosság és a kezdet kora különböztet meg. Ez körülbelül 1: 300 000-500 000 arányban fordul elő az Egyesült Államokban és Európában. A halál átlagos életkora ~12 év, bár a különböző formák jelentősen különböznek egymástól. A betegség I. típusú (vagy klasszikus) formájával rendelkező egyének általában először egy és három év közötti tüneteket mutatnak, és élettartamuk 20 és 40 év között van. Típusú Cockayne-szindróma (CSB) súlyosabb: a születéskor jelentkező tünetek és az egyének körülbelül 6-7 éves korig élnek. A III-as típusnak a legenyhébb tünetei vannak, először később jelentkezik gyermekkorban, és a halál oka gyakran súlyos idegrendszeri romlás és légúti fertőzések.
a CS-ben szenvedő egyének idő előtt jelennek meg, és súlyos növekedési retardációt mutatnak, ami rövid termethez vezet. Van egy kis fej (kisebb, mint a -3 szórás), nem hízik, és nem boldogulni. Ők is extrém bőr fényérzékenység (érzékenység napfény), neurodevelopmental rendellenességek, és a süketség, és gyakran mutatnak lipoatrophia, atrófiás bőr, súlyos fogszuvasodás, ritka haj, kalcium lerakódások neuronok, szürkehályog, sensorineuralis halláskárosodás, pigmentáris retinopathia, és csont rendellenességek. Azonban nincs nagyobb a rák kockázata.
az I. és II. típust ismert módon egy specifikus gén mutációja okozza. A CSA-t a kereszt-kiegészítő gén mutációi okozzák 8 (ERCC8), amely a CSA fehérjét kódolja. Úgy gondolják, hogy ezek a mutációk a pre-mRNS alternatív splicingjét okozzák, ami abnormális fehérjéhez vezet. A CSB-t az ERCC6 gén mutációi okozzák, amely a CSB fehérjét kódolja. A CSA és a CSB részt vesz a transzkripcióhoz kapcsolt NER-ben (TC-NER), amely részt vesz a DNS javításában; ubiquitinálják az RNS-polimeráz II-t, megállítva annak fejlődését, lehetővé téve a TC-NER mechanizmus végrehajtását. Az ubiquitinált RNAP II ezután disszociál és a proteaszómán keresztül lebomlik. Az ERCC8, ERCC6 vagy mindkettő átlagos DNS-mutációi már nem javulnak a TC-NER révén, és a mutációk felhalmozódása sejthalálhoz vezet, ami hozzájárulhat a Cockayne-szindróma tüneteihez.
Xeroderma pigmentosumszerkesztés
a Xeroderma pigmentosum (XP) egy ritka autoszomális recesszív rendellenesség, amely körülbelül egymilliót érint az Egyesült Államokban és az autochton Európában, de magasabb előfordulási arány Japánban, Észak-Afrikában és a Közel-Keleten. 830 publikált eset volt 1874 – től 1982-ig. A rendellenesség csecsemőkorban vagy korai gyermekkorban jelentkezik.
a Xeroderma pigmentosum leginkább a szemet és a bőrt érinti. Az XP-ben szenvedő egyének rendkívül érzékenyek az ultraibolya tartományban lévő fényre egy-két éves kortól kezdve, és napégést, bőrszeplőt, száraz bőrt és pigmentációt okoznak az expozíció után. Amikor a szem napfénynek van kitéve, irritálódik és vérzik, és a szaruhártya zavarossá válik. Az érintett személyek mintegy 30% – ánál neurológiai rendellenességek is kialakulnak, beleértve a süketséget, a rossz koordinációt, a csökkent értelmi képességeket, a nyelési és beszédzavarokat, valamint a rohamokat; ezek a hatások az idő múlásával fokozatosan súlyosbodnak. Minden érintett egyénnél 1000-szer nagyobb a bőrrák kialakulásának kockázata: az érintett populáció felében 10 éves korig alakul ki bőrrák, általában a napfénynek leginkább kitett területeken (pl. arc, fej vagy nyak). Az egyéb rákos megbetegedések, például az agydaganatok, a tüdőrák és a szemrák kockázata szintén növekszik.
az XP-nek nyolc típusa van (XP-A-XP-G), plusz egy variáns típus (XP-V), mindegyik a genetikai ok alapján kategorizálva. Az XP-t ezen gének bármelyikének mutációi okozhatják: DDB2, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, XPA, XPC. Ezek a gének mind részt vesznek a NER javítási útvonalában, amely javítja a sérült DNS-t. A variáns formát, az XP-V-t a POLH gén mutációi okozzák, amely a többivel ellentétben nem kódolja a NER útvonal komponenseit, hanem olyan DNS-polimerázt termel, amely lehetővé teszi az UV-sugárzásból eredő DNS-károsodás pontos transzleziós szintézisét; mutációja az UV-függő mutáció általános növekedéséhez vezet, ami végül az XP tüneteit okozza.
Trichotiodystrophyszerkesztés
a Trichothiodystrophia (TTD) egy ritka autoszomális recesszív betegség, amelynek tünetei több rendszeren átívelnek, és súlyossága nagymértékben változhat. A TTD előfordulási aránya becslések szerint 1,2 millió Nyugat-Európában. Az enyhébb esetek ritka és törékeny hajat okoznak, ami a kén hiányának köszönhető, amely elem a mátrixfehérjék része, amelyek a haj erejét adják. A súlyosabb esetek késleltetett fejlődést, jelentős értelmi fogyatékosságot és visszatérő fertőzést okoznak; a legsúlyosabb esetek csecsemőkorban vagy korai gyermekkorban halnak meg.
a TTD az érintett gyermek anyját is érinti a terhesség alatt, amikor terhesség által kiváltott magas vérnyomást tapasztalhat és HELLP-szindrómát alakíthat ki. A csecsemőnek nagy a kockázata az idő előtti születésnek, és alacsony születési súlya lesz. Születés után a gyermek normális növekedése késleltetett, ami rövid testtartást eredményez.
egyéb tünetek közé tartozik a pikkelyes bőr, a körmök és a körmök rendellenességei, a szemlencse elhomályosodása a születéstől kezdve (veleszületett szürkehályog), a rossz koordináció, valamint a szem-és csontrendszeri rendellenességek. Az érintett személyek fele fényérzékenységet tapasztal az UV-fénnyel szemben is.
a TTD-t a három gén egyikének, az ERCC2, az ERCC3 vagy a GTF2H5 mutációi okozzák, amelyek közül az első kettő szintén kapcsolódik a xeroderma pigmentosumhoz. A TTD-ben szenvedő betegek azonban nem mutatnak nagyobb kockázatot a bőrrák kialakulására, ellentétben az XP-ben szenvedő betegekkel. A TTD-hez kapcsolódó három gén az Általános transzkripciós faktor iih (TFIIH) komplex XPB, XPD és p8/TTDA-ját kódolja, amely részt vesz a transzkripcióban és a DNS-károsodás helyreállításában. Ezen gének egyikének mutációi a gén transzkripciójának csökkenését okozzák, amely részt vehet a fejlődésben (beleértve a placenta fejlődését is), és így bizonyos esetekben magyarázhatja az intellektuális képességek retardációját; ezek a mutációk a DNS-javítás csökkenéséhez is vezetnek, ami fényérzékenységet okoz.
a TTD fényérzékenység nélküli formája is létezik, bár mechanizmusa nem világos. Az MPLKIP gént összefüggésbe hozták a TTD ezen formájával, bár a TTD nem fényérzékeny formájának összes ismert esetének csak 20%-át teszi ki, és géntermékének funkciója szintén nem tisztázott. A ttdn1 gén mutációi a nem fényérzékeny TTD további 10%-át magyarázzák. A TTDN1 géntermékének funkciója ismeretlen, de a nemi szervek a TTD ilyen formájával rendelkező egyének gyakran nem termelnek hormonokat, ezt az állapotot hipogonadizmusnak nevezik.