Savaysa

klinikai farmakológia

hatásmechanizmus

az Edoxaban az FXa szelektív inhibitora. Az antitrombotikus aktivitáshoz nincs szükség antitrombin III-ra. Az Edoxaban gátolja a szabad FXa-t és a protrombináz aktivitást, valamint gátolja a trombin által indukált thrombocyta aggregációt. Az FXA gátlása a koagulációs kaszkádban csökkenti a trombinképződést és csökkenti a trombusképződést.

farmakodinamika

az FXA gátlás eredményeként az edoxaban meghosszabbítja a véralvadási időt, mint például a protrombin időt (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTT). A PT-ben, INR-ben és aPTT-ben a várt terápiás dózis mellett megfigyelt változások azonban kicsiek, nagyfokú variabilitásnak vannak kitéve, és nem hasznosak az edoxaban antikoaguláns hatásának monitorozásában. Orális alkalmazást követően 1-2 órán belül csúcs farmakodinámiás hatások figyelhetők meg, amelyek megfelelnek az edoxaban csúcskoncentrációjának (Cmax).

cardialis elektrofiziológia

egy 19-45 éves egészséges férfiak és nők körében végzett alapos QT-vizsgálatban nem figyeltek meg QTc-intervallum megnyúlást az edoxabánnal (90 mg és 180 mg).

a PCC-k hatása a SAVAYSA farmakodinamikájára

a vérzés 4-faktoros protrombin komplex koncentrátum (PCC) készítményekkel történő visszafordítását nem vizsgálták szisztematikusan olyan betegeknél, akik SAVAYSA-t kaptak.

a PCC (50 NE/kg) hatását az edoxaban farmakodinamikájára egészséges önkénteseken vizsgálták lyukasztásos biopsziát követően. Az edoxabán egyszeri adagjának beadását követően az endogén trombinpotenciál (ETP) 0, 5 órán belül visszatért az edoxabán előtti kiindulási szintre a 15 perces, 50 NE/kg PCC infúzió megkezdése után, összehasonlítva a placebóval végzett több mint 24 órával. Az átlagos ETP-szintek tovább emelkedtek és meghaladták a pre-edoxabán kiindulási értéket, és a maximális emelkedést (~40% a pre-edoxabán szintekhez képest) a PCC-dózis megkezdése után 22 órával érték el, ami az ETP utolsó megfigyelése volt. Ennek az ETP-növekedésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

farmakodinámiás kölcsönhatások

aszpirin

aszpirin (100 mg vagy 325 mg) és edoxabán egyidejű alkalmazása megnövelte a vérzési időt ahhoz képest, amit bármelyik gyógyszer önmagában alkalmaz.

NSAID (Naproxen)

a naproxen (500 mg) és az edoxaban együttes alkalmazása megnövelte a vérzési időt ahhoz képest, amit bármelyik gyógyszer önmagában alkalmaz.

farmakokinetika

az Edoxaban egészséges önkéntesekben megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutat 15-150 mg, illetve 60-120 mg egyszeri és ismételt adagok után.

felszívódás

orális alkalmazást követően a plazma edoxaban csúcskoncentrációja 1-2 órán belül figyelhető meg. Az abszolút biohasznosulás 62%. Az étkezés nem befolyásolja az edoxaban teljes szisztémás expozícióját. A SAVAYSA-t étellel vagy anélkül alkalmazták az ENGAGE Af-TIMI 48 és Hokusai VTE vizsgálatokban.

egy zúzott 60 mg-os tabletta, almaszószba keverve vagy vízben szuszpendálva, nasogastricus csövön keresztül adva, hasonló expozíciót mutatott, mint egy ép tabletta beadása.

Eloszlás

a diszpozíció kétfázisú. Az egyensúlyi megoszlási térfogat (steady state volume of distribution, vdss) 107 (19, 9) L . In vitro a plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 55%. Napi egyszeri adagolás esetén az edoxaban nem kumulálódik klinikailag jelentős mértékben (akkumulációs arány 1, 14).

egyensúlyi koncentráció 3 napon belül alakul ki.

metabolizmus

a változatlan edoxaban a domináns forma a plazmában. A metabolizmus minimális a hidrolízis (a karboxilészteráz 1 által mediált), konjugáció és a CYP3A4 általi oxidáció révén.

a hidrolízis során képződő m-4 fő metabolit humán specifikus és aktív, és egészséges önkéntesekben az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-át éri el. A többi metabolit expozíciója kevesebb, mint az edoxaban expozíció 5% – a.

elimináció

az Edoxaban elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel. A renális clearance (11 L/óra) az edoxaban teljes clearance-ének körülbelül 50% – át teszi ki (22 L/óra). A fennmaradó clearance-t a metabolizmus és az epével/intestinalis excretio teszi ki. Az edoxaban terminális eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 10-14 óra.

specifikus betegcsoportok

májkárosodás

egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A vagy Child-Pugh B csoportba sorolva) szenvedő betegek hasonló farmakokinetikát és farmakodinamikát mutattak, mint az egészséges kontrollcsoportjuk. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs klinikai tapasztalat az edoxabánnal kapcsolatban .

vesekárosodás

egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az edoxaban teljes szisztémás expozíciója > 50 – < 80 mL/perc, 30-50 mL/perc kreatinin-clearance, < 30 mL/perc kreatinin-clearance, illetve peritoneális dialízis alatt álló betegeknél 32% – kal, 74% – kal, 72% – kal és 93% – kal nőtt a krcl 60 ml/perc .

hemodialízis

egy 4 órás hemodialízis kezelés kevesebb mint 7%-kal csökkentette a teljes edoxabán-expozíciót.

életkor

egy populációs farmakokinetikai analízisben a vesefunkció és a testtömeg figyelembevétele után az életkornak nem volt további klinikailag jelentős hatása az edoxaban farmakokinetikájára.

testtömeg

egy populációs farmakokinetikai analízisben az alacsony testtömegű (55 kg) betegek teljes expozíciója 13% – kal nőtt a magas testtömegű (84 kg) betegek átlagához képest.

nem

egy populációs farmakokinetikai analízisben a testtömeg elszámolása után a nemnek nem volt további klinikailag jelentős hatása az edoxaban farmakokinetikájára.

rassz

egy populációs farmakokinetikai analízisben az ázsiai és nem Ázsiai betegek edoxaban-expozíciója hasonló volt.

Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok

az In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az edoxaban nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A4), és nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP3A4-et vagy a P-gp transzportert (MDR1). In vitro adatok azt is mutatják, hogy az edoxaban klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a következő transzportereket: P-gp, az oat1 vagy OAT3 szerves anion transzporterek; az OCT1 vagy OCT2 szerves kation transzporterek; vagy az OATP1B1 vagy OATP1B3 szerves ionszállító polipeptidek. Az Edoxaban a P-gp transzporter szubsztrátja.

egyéb gyógyszerek hatása a SAVAYSA-ra

az együtt adott amiodaron, ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol, kinidin, verapamil és rifampin hatását az edoxaban expozícióra a 12.1.ábra mutatja.

12.1 ábra: a gyógyszerinterakciós vizsgálat eredményeinek összefoglalása

az Edoxaban hatása más gyógyszerekre

az Edoxaban 28% – kal növelte az egyidejűleg alkalmazott digoxin Cmax-ját%; az AUC-t azonban nem befolyásolta. Az Edoxaban nem befolyásolta a kinidin Cmax-ját és AUC-ját.

az Edoxaban 14% – kal, illetve 16% – kal csökkentette az egyidejűleg alkalmazott verapamil Cmax és AUC értékét.

klinikai vizsgálatok

Nonvalvularis pitvarfibrilláció

az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálat

az ENGAGE Af-TIMI 48 (NCT00781391) vizsgálat egy multinacionális, kettős-vak, non-inferioritási vizsgálat volt, amely két SAVAYSA kezelési kar (60 mg és 30 mg) hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze warfarinnal (2,0-3 INR-re titrálva.0) a stroke és a szisztémás emboliás események kockázatának csökkentésében NVAF-ban szenvedő betegeknél. A nem alacsonyabbrendűségi különbözetet (a SAVAYSA alacsonyabbrendűségének mértéke a warfarinnal szemben, amelyet ki kellett zárni) 38% – ra állították, tükrözve a warfarin jelentős hatását a stroke csökkentésében. Az elsődleges elemzés mind ischaemiás, mind vérzéses stroke-ot tartalmazott.

a vizsgálatba való belépéshez a betegeknek a stroke következő további kockázati tényezői közül egynek vagy többnek kellett lenniük:

• korábbi stroke (ischaemiás vagy ismeretlen típus), átmeneti ischaemiás attack (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia, vagy
• 2 vagy több az alábbi kockázati tényezők közül:
  • életkor 75 év,
  • magas vérnyomás,
  • szívelégtelenség vagy
  • cukorbetegség mellitus

összesen 21 105 beteget randomizáltak és követtek 2,8 év medián időtartamon keresztül, és 2,5 év medián időtartamon keresztül kezelték őket. A SAVAYSA kezelési karokban a betegek adagját felére csökkentették (60 mg-ról 30 mg-ra vagy 30 mg-ról 15 mg-ra csökkentették), ha a következő klinikai tényezők közül egy vagy több jelen volt: CrCL 50 mL/perc, alacsony testtömeg (60 kg) vagy specifikus P-gp inhibitorok (verapamil, kinidin, dronedaron) egyidejű alkalmazása. Antiretrovirális terápiában (ritonavir, nelfinavir, indinavir, szakinavir), valamint ciklosporin kezelésben részesülő betegeket kizárták a vizsgálatból. Az összes kezelési csoportban a betegek körülbelül 25%-a kapott csökkentett dózist a vizsgálat megkezdésekor, további 7% – uk pedig a vizsgálat során. A dóziscsökkentés leggyakoribb oka a kreatinin-clearance 50 mL/perc volt randomizáláskor (a betegek 19% – a).

a betegek demográfiai és kiindulási jellemzőit tekintve kiegyensúlyozottak voltak. A 75 éves, illetve 80 éves korú betegek aránya 40%, illetve 17% volt. A betegek többsége kaukázusi (81%) és férfi (62%) volt. A betegek körülbelül 40% – a nem vett be K-Vitamin antagonistát (VKA) (azaz soha nem vett be VKA-t, vagy 2 hónapnál hosszabb ideig nem vett be VKA-t).

a beteg átlagos testtömege 84 kg (185 kg) volt, és a betegek 10% – ának testtömege 60 kg volt. Ebben a vizsgálatban a betegek egyidejű betegségei közé tartozott a magas vérnyomás (94%), a pangásos szívelégtelenség (58%), valamint a korábbi stroke vagy tranziens ischaemiás attack (28%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek körülbelül 30% – a kapott aszpirint, és a betegek körülbelül 2% – a szedett tienopiridint.

a warfarin-karra randomizált betegek átlagos TTR-értéke (a terápiás tartományban eltelt idő, INR 2,0-3,0) 65% volt a vizsgálat során.

a vizsgálat elsődleges végpontja az első stroke (ischaemiás vagy hemorrhagiás) vagy egy szisztémás embolikus esemény (Lásd) előfordulása volt, amely a kezelés alatt vagy az utolsó adag bevételétől számított 3 napon belül jelentkezett. A vizsgálat 14.1. táblázatban bemutatott összesített eredményei szerint a SAVAYSA mindkét kezelési karja nem volt rosszabb a warfarinnál a stroke vagy a SEE elsődleges hatásossági végpontja tekintetében. A 30 mg-os (15 mg-os dóziscsökkentett) kezelési kar azonban az elsődleges végpont szempontjából számszerűen kevésbé volt hatékony, mint a warfarin, és az ischaemiás stroke arányának csökkentésében is jelentősen gyengébb volt. A tervezett felsőbbrendűségi elemzés alapján (ITT, amely p < 0,01-et igényelt a sikerhez), a 60 mg (30 mg dóziscsökkentett) kezelési kar statisztikai fölénye a warfarinhoz képest a teljes vizsgálati populációban nem állapították meg, de kedvező tendencia volt .

14.1. táblázat: Stroke és szisztémás emboliás események az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálatban (mITT, on Treatmenta)

események	SAVAYSA 30 mgb (N = 7002) n (%/év)c	SAVAYSA 60 mgb (N = 7012) n (%/év)c	Warfarin (N = 7012) n (%/év)c	savaysa 30 mg vs. warfarin HR (ci)d p-érték	savaysa 60 mg vs. warfarin hr (ci)d p-érték
első Stroke vagy lásd	253 (1.6)	182 (1.2)	232 (1.5)	1.07 (0.87, 1.31) p = 0.44	0.79 (0.63, 0.99) p = 0.017
Ischemic Stroke	225 (1.4)	135 (0.9)	144 (0.9)	1.54 (1.25, 1.90)	0.94 (0.75, 1.19)
Hemorrhagic Stroke	18 (0.1)	39 (0.3)	75 (0.5)	0.24 (0.14, 0.39)	0.52 (0.36, 0.77)
Systemic Embolism	10 (< 0.1)	8 (< 0.1)	13 (< 0.1)	0.75 (0.33, 1.72)	0.62 (0.26, 1.50)
Abbreviations: HR = relatív hazárd versus Warfarin, CI = konfidencia intervallum, n = események száma, mITT = módosított Intent-to-Treat, N = betegek száma mITT populációban, lásd = szisztémás emboliás Esemény, év = év. a magában foglalja a kezelés alatt vagy a vizsgálati kezelés befejezését követő 3 napon belüli eseményeket b magában foglalja a betegek dózisát-15 mg-ra csökkentve a 30 mg-os kezelési csoportban és 30 mg-ra a 60 mg-os kezelési csoportban c az eseményarányt (%/év) az események száma/alany-év expozíció alapján számítják ki. d 97,5% CI az első Stroke vagy SEE elsődleges végpontjára vonatkozóan. 95% – os CI ischaemiás Stroke, hemorrhagiás Stroke vagy szisztémás embolia esetén

a 14.1. ábra a randomizációtól az első elsődleges végpont előfordulásáig eltelt idő diagramja minden olyan betegnél, akit 60 mg SAVAYSA-ra vagy warfarinra randomizáltak.

14.1. ábra: Kaplan-Meier kumulatív Eseményarány-becslések az elsődleges végpontra (a stroke vagy SEE első előfordulása) (mITT*)

a stroke vagy SEE elsődleges végpontjának incidenciája azoknál a betegeknél (N = 1776), akiket a Savaysa 30 mg-os csökkentett dózisával kezeltek a CrCL-szint miatt 50 mL/perc, alacsony testtömeg 60 kg, vagy P-gp inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazása évente 1,79% volt. A warfarin-kezelésre randomizált, ezen jellemzők bármelyikével rendelkező betegeknél az elsődleges végpont incidenciája évi 2,21% volt .

az összes randomizált betegnél a teljes vizsgálati időszak alatt a cardiovascularis halálozás aránya SAVAYSA-val és warfarinnal 2,74% volt évente, szemben az évi 3,17% – kal .

az ENGAGE AF-TIMI 48 vizsgálatban a legtöbb fő alcsoport elsődleges hatásossági végpontjára vonatkozó eredményeket a 14.2.ábra mutatja.

14.2. ábra: ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálat: Elsődleges hatásossági végpont alcsoportok szerint (itt analízis készlet)

Megjegyzés: A fenti ábra különböző alcsoportokban mutat be hatásokat, amelyek mindegyike kiindulási jellemző, és amelyek többsége előre meghatározott volt. A bemutatott 95% – os konfidencia határértékek nem veszik figyelembe, hogy hány összehasonlítást végeztek, és nem tükrözik egy adott tényező hatását az összes többi tényező kiigazítása után. A csoportok közötti látszólagos homogenitást vagy heterogenitást nem szabad túlértelmezni.

az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálat eredményei szoros kapcsolatot mutatnak az edoxaban vérszintje és az ischaemiás stroke arányának csökkentésében kifejtett hatékonysága között. Az ischaemiás stroke aránya 64% – kal nőtt a 30 mg-os kezelési karon (beleértve a 15 mg-ra csökkentett dózist) a 60 mg-os kezelési karhoz képest (beleértve a 30 mg-ra csökkentett dózist). A SAVAYSA adag körülbelül fele a vesén keresztül ürül, és az edoxaban vérszintje alacsonyabb a jobb vesefunkciójú betegeknél, átlagosan körülbelül 30% – kal kevesebb a > 80 mL/perc CrCL-es betegeknél, és 40% – kal kevesebb a > 95 mL/perc CrCL-es betegeknél, összehasonlítva a > 50-80 ml/perc CrCL-es betegekkel. Tekintettel arra, hogy az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálatban a dózis és a vérszint egyértelműen összefügg a hatékonysággal, várható volt, hogy a jobb vesefunkciójú betegeknél a SAVAYSA kisebb hatást mutat a warfarinhoz képest, mint az enyhén károsodott vesefunkciójú betegeknél, és ezt ténylegesen megfigyelték.

a 14.2. táblázat mutatja az első stroke vagy SEE elsődleges hatásossági végpontjának eredményeit, valamint az ischaemiás és hemorrhagiás stroke-ra gyakorolt hatásokat a randomizáció előtti CrCL alcsoportokban a 60 mg SAVAYSA (beleértve a 30 mg-os csökkentett dózist) és a warfarin esetében. Csökkent az ischaemiás stroke aránya a 60 mg SAVAYSA-val összehasonlítva a warfarinnal azoknál a betegeknél, akiknél a CrCL > 50 és 80 mL/perc között volt . Azoknál a betegeknél, akiknél a CrCL > 80-tól 95 mL/perc-ig terjed, az ischaemiás stroke eredményei kissé kedveznek a warfarinnak az 1,0-et keresztező konfidencia intervallummal . Az ischaemiás stroke aránya magasabb volt a warfarinhoz képest azoknál a betegeknél, akiknél a CrCL > 95 mL/perc volt . A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a CrCL > 95 mL/perc volt, alacsonyabb volt a plazma edoxabánszint, valamint a warfarinhoz képest alacsonyabb volt a vérzés aránya, mint a 95 mL/perc kreatinin-clearance-ben szenvedő betegeknél. Következésképpen a SAVAYSA nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a CrCL > 95 mL/perc .

95 mL/perc krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a SAVAYSA 60 mg (30 mg dóziscsökkentett) kezelési kar csökkentette a stroke vagy a SEE kockázatát a warfarinnal összehasonlítva .

a jelzett populációban (kreatinin clearance (kreatinin clearance) 95 mL/perc) a teljes vizsgálati időszak alatt a cardiovascularis halálozás aránya a SAVAYSA-val és a warfarinnal 2,95% volt évente, szemben az évi 3,59% – kal .

14.2 táblázat: Elsődleges végpont, ischaemiás és hemorrhagiás Stroke a kiindulási kreatinin-Clearance függvényében (mITT populáció, kezelés közben)

STROKE típusú vesefunkciós Alcsoportoksa	kezelési kar	n (N)	Eseményarány (%/év)	SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (95% CI)
elsődleges végpont (STROKE / lásd)
≤ 95 (jelzett populáció)	Warfarin	211 (5485)	1.8	0.68 (0.55, 0.84)
	SAVAYSA 60 mg	142(5417)	1.2
≤ 50b	Warfarin	50 (1356)	2.0	0.90 (0.60, 1.34)
	SAVAYSA 60 mg	45 (1372)	1.8
> 50 értékelés 60	warfarin	135 (3053)	2.0	0.53 (0.40, 0.70)
	SAVAYSA 60 mg	71 (3020)	1.1
> 80 értékelés 65	warfarin	26 (1076)	1.0	1.05 (0.61, 1.82)
	SAVAYSA 60 mg	26(1025)	1.1
> 95*	Warfarin	21 (1527)	0.6	1.87 (1.10, 3.17)
	SAVAYSA 60 mg	40 (1595)	1.0
ischaemiás STROKE
≤ 95 (jelzett populáció)	Warfarin	129 (5485)	1.1	0.80 (0.62, 1.04)
	SAVAYSA 60 mg	102 (5417)	0.9
≤ 50b	Warfarin	28 (1356)	1.1	1.11 (0.66, 1.84)
	SAVAYSA 60 mg	31 (1372)	1.2
> 50 -tól 60-ig	Warfarin	83 (3053)	1.2	0.63 (0.44, 0.89)
	SAVAYSA 60 mg	52 (3020)	0.8
> 80 -tól a 95. számú főig	Warfarin	18 (1076)	0.7	1.11 (0.58, 2.12)
	SAVAYSA 60 mg	19 (1025)	0.8
> 95*	Warfarin	15 (1527)	0.4	2.16 (1.17, 3.97)
	SAVAYSA 60 mg	33 (1595)	0.9
vérzéses STROKE
≤95 (jelzett populáció)	Warfarin	70 (5485)	0.6	0.50 (0.33, 0.75)
	SAVAYSA 60 mg	34 (5417)	0.3
≤50b	Warfarin	18 (1356)	0.7	0.66 (0.32, 1.36)
	SAVAYSA 60 mg	12 (1372)	0.5
> 50 -tól 60-ig	Warfarin	45 (3053)	0.7	0.38 (0.22, 0.67)
	SAVAYSA 60 mg	17 (3020)	0.3
> 80 -tól a 95. számú főig	Warfarin	7(1076)	0.3	0.76 (0.24, 2.38)
	SAVAYSA 60 mg	5(1025)	0.2
> 95*	Warfarin	6(1527)	0.2	0.98 (0.31, 3.05)
	SAVAYSA 60 mg	6(1595)	0.2
rövidítések: HR = relatív hazárd versus Warfarin, CI = konfidencia intervallum, n = események száma, mITT = módosított Intent-to-Treat, N = betegek száma mITT populációban, év = év. * lásd a bekeretezett figyelmeztetést a vesefunkciós alcsoportok a Cockcroft – Gault képlettel kiszámított, ml/perc-ben kifejezett becsült kreatinin-clearance-en alapulnak. b a randomizáció előtti 50 mL/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek 83% – ánál a SAVAYSA 60 mg-os csoportban csökkentették az adagot, és ennek következtében napi 30 mg SAVAYSA-t kaptak. A warfarin csoport összes betegét 50 mL/perc CrCL-vel kezelték ugyanúgy, mint a magasabb CrCL-szinttel rendelkezőket.

áttérés más antikoagulánsokra az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálatban

az ENGAGE Af-TIMI 48 vizsgálatban a vizsgálati gyógyszerről nyílt elrendezésű warfarinra való áttérés sémái a vizsgálat végén a savaysa 60 mg-os és warfarin-csoportban hasonló arányú stroke-ot és szisztémás embóliát okoztak . A SAVAYSA 60 mg-os csoportban 7 (0,2%) 4529 betegnél volt stroke vagy SEE, szemben a warfarin-kar 7 (0,2%) 4506 betegével.

mélyvénás trombózis és tüdőembólia kezelése

a mélyvénás trombózisban (DVT) és tüdőembóliában (PE) szenvedő betegek kezelésére szolgáló

SAVAYSA vizsgálatot egy multinacionális, kettős-vak vizsgálatban (Hokusai VTE) (Nct00986154) tanulmányozták, amely a naponta egyszer szájon át adott 60 mg SAVAYSA hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a warfarinnal (INR 2, 0-3, 0-ra titrálva) akut tünetekkel járó vénás thromboemboliában (VTE) szenvedő betegeknél (DVT vagy PE DVT-vel vagy anélkül). A vizsgálat megkezdésekor minden betegnél megfelelő diagnosztikai képalkotó eljárással igazolták a VTE-t, és a kezdeti heparint alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy nem frakcionált heparinnal kezelték legalább 5 napig, amíg az INR (színlelt vagy valós) két mérésnél 2,0 volt. A vak gyógyszeres kezelést a warfarin-karon a kezdeti heparinterápiával egyidejűleg, a SAVAYSA-karon pedig a kezdeti heparin abbahagyása után kezdték meg. A SAVAYSA-ra randomizált betegek naponta egyszer 30 mg-ot kaptak, ha az alábbi kritériumok közül egyet vagy többet teljesítettek: Kreatinin clearance 30-50 mL/perc, testtömeg 60 kg, vagy specifikus P-gp inhibitorok (verapamil és kinidin vagy azitromicin, klaritromicin, eritromicin, orális itrakonazol vagy orális ketokonazol rövid távú egyidejű alkalmazása) egyidejű alkalmazása. Az edoxaban adagolási rendjét vissza kellett állítani a napi egyszeri 60 mg-os szokásos adagra, bármikor, amikor az alany nem szedi az egyidejűleg alkalmazott gyógyszert, feltéve, hogy a dózis csökkentésének egyéb kritériumai nem teljesülnek. Más P-gp inhibitorok nem engedélyezettek a vizsgálatban. Az antiretrovirális kezelésben (ritonavir, nelfinavir, indinavir, szakinavir), valamint ciklosporinnal kezelt betegeket kizárták a Hokusai VTE vizsgálatból. Ezeknek a gyógyszereknek a SAVAYSA-val történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták betegeknél. A kezelés időtartama 3 hónaptól 12 hónapig terjedt, amelyet a vizsgáló a beteg klinikai jellemzői alapján határozott meg. A betegeket kizárták, ha thrombectomiára, caval szűrő behelyezésére, fibrinolitikus szer alkalmazására vagy más P-gp inhibitorok alkalmazására volt szükségük, kreatinin-clearance < 30 mL/perc volt, jelentős májbetegség vagy aktív vérzés. Az elsődleges hatásossági végpont a tüneti VTE volt, ami a 12 hónapos vizsgálati időszak alatt recidiváló DVT, új, nem fatális tüneti PE és fatális PE összessége.

összesen 8292 beteget randomizáltak SAVAYSA vagy warfarin kezelésre, és a kezelés átlagos időtartama 252 nap volt a SAVAYSA és 250 nap a warfarin esetében. Az átlagéletkor körülbelül 56 év volt. A lakosság 57% – a férfi, 70% – a kaukázusi, 21% – A ázsiai és körülbelül 4% – A Fekete. A bemutató diagnózis PE volt (DVT-vel vagy anélkül) 40,7% – ban, DVT pedig csak a betegek 59,3% – ában. Az alapvonalon, 27.A betegek 6% – ánál csak átmeneti kockázati tényezők voltak (pl. trauma, műtét, immobilizáció, ösztrogénterápia). Összességében a betegek 9,4% – ánál fordult elő daganatos megbetegedés, a betegek 17,3%-ánál volt 75 éves életkor és/vagy testtömege 50 kg, és/vagy CrCL < 50 mL/perc, és a betegek 31,4% – ánál volt NT-ProBNP 500 pg/mL.

az aszpirint a kezelés során egyidejűleg szedték antitrombotikus gyógyszerek a betegek körülbelül 9% – ánál mindkét csoportban.

a warfarin csoportban a medián TTR (idő a terápiás tartományban, INR 2,0-3,0) 65,6% volt.

összesen 8240 beteg (N = 4118 a SAVAYSA és n = 4122 a warfarin esetében) kapott vizsgálati gyógyszert, és szerepelt a módosított intent-to-treat (Mitt) populációban. A SAVAYSA a recidiváló VTE elsődleges végpontjában nem bizonyult rosszabbnak a warfarinnál (14.3 táblázat, 14.3 ábra).

14.3 táblázat: elsődleges összetett hatásossági végpont eredmények Hokusai VTE-ben (Mitt teljes vizsgálati időszak)

elsődleges végpont	SAVAYSAa n/N (%)	Warfarin n/N (%)	SAVAYSA vs. Warfarin HR (95% CI)
minden, tünetekkel visszatérő VTEb-ben szenvedő beteg	130/4118 (3.2)	146/4122 (3.5)	0.89 (0.70,1.13)
PE DVT-vel vagy anélkül	73/4118 (1.8)	83/4122 (2.0)	–
halálos PE és halál, ahol a PE nem zárható ki	24/4118 (0.6)	24/4122 (0.6)	–
nem halálos PE	49/4118 (1.2)	59/4122 (1.4)	–
csak DVT	57/4118 (1.4)	63/4122 (1.5)	–
index Pec tünetekkel visszatérő VTE-ben szenvedő betegek	47/1650 (2.8)	65/1669 (3.9)	–
index dvtd tüneti visszatérő VTE-vel rendelkező betegek	83/2468 (3.4)	81/2453 (3.3)	–
rövidítések: mITT = módosított intent-to-treat; HR =relatív hazárd vs. warfarin; CI =konfidencia intervallum; N = betegek száma az mITT populációban; n = események száma a magában foglalja a 30 mg-ra csökkentett betegek adagját. Között 1452 (17.6%) alacsony testtömegű (60 kg), közepesen súlyos vesekárosodásban (50 mL/perc kreatinin-clearance) vagy P-gp inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a Hokusai VTE-vizsgálatban a SAVAYSA-betegek közül 22 (3,0%) (naponta egyszer 30 mg, n = 733) és 30 (4,2%) warfarinnal kezelt beteg (n = 719) esetében a tünetekkel járó visszatérő VTE esemény B elsődleges hatékonysági végpont: tünetekkel visszatérő VTE (azaz. c Index PE azokra a betegekre vonatkozik, akiknek a bemutató diagnózisa PE volt (egyidejű DVT-vel vagy anélkül) d index DVT olyan betegekre vonatkozik, akiknek a bemutató diagnózisa csak DVT volt

14.3. ábra: Kaplan-Meier kumulatív Eseményarány-becslések az elbírált visszatérő VTE-re (Mitt analízis ” a kezelésről)

a Hokusai VTE Cancer vizsgálatban

a Hokusai VTE Cancer vizsgálatban (NCT02073682) 1050 beteget randomizáltak napi egyszeri 60 mg SAVAYSA-kezelésre legalább 5 napos kis molekulatömegű heparin-kezelés vagy dalteparin után (200 NE/kg 1-30.nap; 150 NE/kg 31. nap a kezelés végéig). A kezelés időtartama legalább 6 hónap és legfeljebb 12 hónap volt.

a SAVAYSA hatásossága a teljes vizsgálati időszak alatt a visszatérő VTE (Mitt) arányán alapult. A SAVAYSA nem volt alacsonyabb a dalteparinnál a visszatérő VTE aránya szempontjából. A visszatérő VTE a SAVAYSA-csoportban a betegek 7,9% – ánál (41/522), a dalteparin-csoportban pedig 11,3% – ánál (59/524) fordult elő .