spinális izomsorvadás

okok / öröklés

mi okozza a spinális izomsorvadást (SMA)?

az SMA-t a motoros neuronok, a gerincvelő idegsejtjeinek elvesztése jellemzi. Motoros neuron betegségként van besorolva.

melyek az SMA genetikai okai?

az SMA leggyakoribb formáját (1-4 típus) az SMN1 gén hibája (mutációja) okozza az 5.kromoszómán. (Az embereknek két SMN1 génjük van-mindegyik 5.kromoszómán egy). Az összes SMA-eset 94% – ában ez a mutáció deléciót jelent a 7.exon néven ismert szegmensben. Ez a terület az 5.kromoszóma hosszú karjában, az 5q13.2 régióban helyezkedik el (a kromoszómáknak két “karja” van: egy rövid, a “p” betűvel azonosítva, egy hosszú pedig a “q”betűvel azonosítva).

az SMN1 gén mutációja az SMN nevű motoros neuron fehérje hiányához vezet, amely a “motoros neuron túlélését jelenti.”Ahogy a neve is mutatja, ez a fehérje felelős a normál motoros neuron működéséhez szükséges génexpresszióért.

ritkábban az UBE1 nevű X-kromoszóma gén mutációja X-kapcsolt SMA-t okoz. Az UBE1 gén utasításokat tartalmaz az ubiquitin-aktiváló 1 enzimhez, amely általában segít molekuláris címke rögzítésében a fehérjékhez, hogy megjelölje őket a pusztulás szempontjából.

a citoplazmatikus dynein 1 nehéz lánc 1 (DYNC1H1) gén hibái a 14.kromoszómán azt találták, hogy az SMA egy másik ritka formájához, az úgynevezett SMA-LED-hez vezetnek.

mi okozza az SMA-ban tapasztalt tünetek súlyosságának széles eltérését?

normális esetben az SMN1 gének teljes hosszúságú és teljesen működőképes SMN fehérjét termelnek. De amikor az SMN1 gén mutációkkal rendelkezik, mint az SMA 5.kromoszómához kapcsolódó formájában, az SMN fehérje elégtelen szintje keletkezik.

az 5. kromoszómán lévő szomszédos gén, az úgynevezett SMN2, szintén termel SMN fehérjét. Az SMN2 gének által szállított utasításokból előállított fehérje nagy része nem funkcionális, de egy kis százalék, körülbelül 10-15% funkcionális.

az embereknek az SMN2 gén több példánya is lehet. Általában a szám nulla és nyolc példány között változik. Az SMA 5. kromoszómával kapcsolatos formájában minél több SMN2 génmásolat van egy személynél, annál funkcionálisabb SMN fehérje áll rendelkezésre. Ennek eredményeként valószínűleg enyhébb a betegség lefolyása. Az SMN2 gén három vagy több példánya kevésbé súlyos betegség manifesztációval jár.

a genetikai vizsgálatok meg tudják mondani, hogy hány SMN2 gén van egy személyben, és nagyjából megjósolják az SMA lefolyását, amely valószínűleg eredményez.

az SMA súlyossága függhet a betegségmódosítóktól is, amelyek nem okoznak betegséget, de befolyásolhatják (módosíthatják) a kialakulást és a súlyosságot a különböző biológiai útvonalak befolyásolásával. Mind a plastin 3 fehérje, mind a ZPR1 fehérje szintjét az SMN-hez kapcsolódó SMA módosítóiként azonosították, és terápiás célpontokká válhatnak. Ezen túlmenően ezeknek a fehérjeszinteknek a vizsgálata segíthet megjósolni a betegség súlyosságát, és ezeknek a fehérjéknek a tevékenységével kapcsolatos betekintés új fényt deríthet a betegség folyamataira.

a genetikai információ tárolási formájából DNS-ként mozog az RNS néven ismert utasításkészletbe, amelyből fehérjemolekulák készülnek. Az SMN1 gén RNS utasításainak többsége azt mondja a sejtnek, hogy készítsen teljes hosszúságú SMN fehérjét. Az SMN2 gén utasításainak többsége azt mondja a sejtnek, hogy készítsen rövid SMN fehérjét.

mi az SMA öröklési mintája?

az 5.kromoszómához kapcsolódó SMA (1-4. típus) autoszomális recesszív néven ismert öröklési mintát követ. (Az autoszómák a számozott kromoszómák — vagyis az összes kromoszóma, kivéve az X-et és az Y-t, amelyek meghatározzák a nemet.)

a recesszív betegségek két génhibát igényelnek — általában mindegyik szülőtől egyet, de alkalmanként egyet az egyik szülőtől, és egyet, amely a magzat kialakulásakor fordul elő. Azok az emberek, akiknek csak egy génhibája van egy recesszív betegségre, azt mondják, hogy hordozók, és általában nem mutatnak tüneteket. Gyakran a családnak fogalma sincs arról, hogy egyes tagok hordozók, amíg a gyermek recesszív rendellenességgel nem születik.

ha mindkét szülő hordozza az 5. kromoszóma génhibáját, akkor minden terhesség kockázata 25%. Ez a kockázat nem változik, függetlenül attól, hogy hány gyermeke van egy párnak.

az 5. kromoszómával összefüggő SMA genetikai vizsgálata rendelkezésre áll a betegség gyanúja esetén, beleértve a meg nem született csecsemőket is, valamint a betegség hordozói számára. A genetikai tesztelés gyorsan bővül és változik, de következményei összetettek lehetnek. A tesztelés megkezdése előtt a legjobb, ha genetikai tanácsadóval beszélünk. (Genetikai tanácsadási beutalót az MDA gondozási Központján vagy az alapellátási orvosán keresztül lehet beszerezni).

elengedhetetlen az SMA diagnosztizálása a lehető leghamarabb, ideális esetben a tünetek megjelenése előtt, mert a kezelés késleltetése ronthatja a betegség lefolyását és tartós károsodást okozhat a motoros neuronokban. Az SMA azonosításának legjobb módja a tünetek megjelenése előtt az összes újszülött szűrése az SMN1 exon 7 törlésére. Mivel a Spinraza-t (nusinersen), a betegségmódosító terápiát 2016-ban jóváhagyta az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA), és a korai kezelés pozitív eredményeket mutatott, az Egyesült Államok Egészségügyi Minisztériumának titkára jóváhagyta az SMA hozzáadását az újszülött szűrőpanelekhez.(1) további információért látogasson el a (z) “https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA hozzáadódik a születéskor szűrendő rendellenességek Országos listájához ” (“Added to National List of Disorders to Screen for at Birth”) ” hivatkozásra.

az X-kapcsolt SMA az X kromoszómán keresztül öröklődik. A nőstényeknek két X kromoszómájuk van, és azokat, akiknek génhibája van egy X kromoszómán, általában X-hez kapcsolódó betegség hordozóinak tekintik. A hímeknek azonban nincs második X-jük, hogy megvédjék őket egy génhiba teljes hatásától az X kromoszómán, és megmutassák egy ilyen hiba teljes hatását.

ezenkívül az SMA-t a DYNC1H1 gén mutációi okozhatják a 14.kromoszómán. Ez a forma dominánsan öröklődik, ami azt jelenti, hogy csak egy DYNC1H1 génmutáció, az egyik szülőtől örökölt, elegendő a betegség kiváltásához.

Ha többet szeretne megtudni az SMA genetikájáról és a betegség genetikai vizsgálatáról, Lásd még::

• az MDA genetikai tanácsadó webinárium megválaszolja a legfontosabb kérdéseket, Quest News Online, február. 28, 2012
• tények a genetikáról és a neuromuszkuláris betegségekről, MDA, 2009. December
• a dzsinn a palackból: genetikai tesztelés a 21. században, Quest magazin (MDA), 2008. November
• a prenatális és újszülött genetikai diagnózis fájdalma és ígérete, Quest magazin (MDA), 2007. július