transzlációs kutatás
6.1 Bevezetés
a transzlációs kutatás pontos meghatározása még mindig vita tárgyát képezi. Ha 10 kutatót kérnénk meg a fogalom meghatározására, valószínűleg 10 különböző meghatározást kapnánk. S. H. “a transzlációs kutatás jelentése és miért számít” című tanulmánya. Woolf a transzlációs kutatást az orvostudomány területén határozza meg, mint az alaptudományok ismereteinek “padtól az ágyig” vállalkozását, hogy új gyógyszereket, eszközöket és kezelési lehetőségeket állítson elő a betegek számára . Viszonylag új kutatási tudományágként a transzlációs kutatás magában foglalja mind az alaptudomány, mind a klinikai kutatás szempontjait, olyan készségeket és erőforrásokat igényel, amelyek nem állnak rendelkezésre egy alapvető laboratóriumi vagy klinikai környezetben. Ezen okok miatt a transzlációs kutatás hatékonyabb a speciális tudományos osztályokban vagy a dedikált kutatóközpontokban. A transzlációs kutatás két fordítási területet foglal magában. Az egyik a laboratóriumi kutatások és a preklinikai vizsgálatok során keletkező felfedezések alkalmazásának folyamata az embereken végzett kísérletek és vizsgálatok kifejlesztésére. A második terület a közegészségügyre vonatkozó bevált gyakorlatok elfogadásának elősegítését célzó kutatással kapcsolatos. A transzlációs kutatást szakaszok jellemzik (T1-től T4-ig): T1, fordítás emberre; T2, fordítás a betegek számára; T3, fordítás a gyakorlatba; T4, fordítás A népesség egészségére.
a transzlációs kutatástól eltérő alapkutatás a jelenségek alapvető szempontjainak jobb megismerésére irányuló szisztematikus vizsgálat, amelyet a gyakorlati következményeken túl is végeznek. Célja, hogy jobban megértsük a természetet és annak törvényeit. A transzlációs kutatások kritikusai rámutatnak olyan fontos orvosi gyógymódokra, amelyek az alapkutatás főáramában, például a penicillin és a benzodiazepinek véletlen felfedezéseként merültek fel. Ezért az alapkutatás az első az alapvető biológiai tények (pl., a DNS funkciója és szerkezete), megalapozva az alkalmazott orvosi kutatás fejlődését, amely új gyógymódok felfedezéséhez vezethet vagy nem. A gyógyszeripar sikertelen transzlációs kutatásainak példái közé tartozik az anti-A-a terápiák kudarca Alzheimer-kórban. Más problémák abból fakadtak, hogy a transzlációs kutatási irodalomban széles körben elterjedt a reprodukálhatatlanság .
még ezeket a fenntartásokat is szem előtt tartva, a transzlációs orvoslás fontossága a rák terápiájában valódi, és sikere bizonyos típusú tumorok célzott terápiájának kifejlesztésében tagadhatatlan. A mendeli rendellenességek közül ezt a megközelítést először a fenilketonuriában (PKU) alkalmazták, amely a fenilalanin-hidroxiláz (PAH) hiány miatt bekövetkező autoszomális recesszív veleszületett anyagcsere-hiba, amely hiperfenilalaninémiát és annak klinikai következményeit okozza. A PKU jelenlegi elsődleges kezelése az étrendi fehérjebevitel korlátozása, amely hosszú távon az alultápláltság miatti rossz megfeleléssel és egyéb egészségügyi problémákkal járhat. Az egyetlen alternatív terápia, amelyet jelenleg a PKU-betegek körülbelül 30% – ánál jóváhagytak és hatásosak, a tetrahidrobiopterin (BH4), a PAH kofaktorának kiegészítése. Még mindig fel kell mérni a fenilalaninnal szembeni tényleges toleranciát a PKU-ban szenvedő betegeknél az életminőség javítása, a táplálkozási állapot javítása, a szükségtelenül korlátozott étrend elkerülése és az új terápiák hatásainak értelmezése érdekében (a felülvizsgálatot lásd Ref. ). De senki sem tagadhatja, hogy a PKU kezelés története sikeres történet.
ennek a forgatókönyvnek a bonyolításához figyelembe kell venni a génexpressziós mechanizmusok összetettségét is, amelyek nagyrészt epigenetikai módosításokkal valósulnak meg. Bár a genetikai kód négy nukleotidjának egyedi szekvenciája az a terv, amely megkülönbözteti az egyik személyt a másiktól, az epigenetikus információ törölhető jegyzeteknek tekinthető, amelyek a DNS-szekvencia vonalai között vannak elhelyezve, és lehetővé teszik az egyik sejttípus megkülönböztetését a másiktól az embriogenezis és a differenciálódás különböző szakaszaiban. Több mint 30 éve jelent meg az első cikk, amely az epigenetikus diszreguláció (azaz aberrált DNS-metiláció) szerepét mutatja be a tumor fejlődésében és progressziójában . Míg az epigenetika szerepe a rákban ma már jól megalapozott, ami új terápiás stratégiákhoz vezet, amelyek az epigenetikus változásokat célozzák meg, az értelmi fogyatékosságban (ID) való részvétele kevésbé jól meghatározott, néhány figyelemre méltó kivételtől eltekintve. Példa erre a Rett-szindróma (RTT), amelyben a MECP2 fehérje megzavarása súlyos neurológiai rendellenességet okoz az autizmus jellemzőivel. Nemrégiben kimutatták, hogy a MECP2 elnyomja a génexpressziót azáltal, hogy kötődik a hosszú gének metilezett CA helyeihez, és hogy a MECP2-ből hiányzó neuronokban a hosszú gének expressziójának csökkentése csökkenti az RTT-hez kapcsolódó sejthiányt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a MECP2 mutációi neurológiai diszfunkciót okozhatnak azáltal, hogy kifejezetten megzavarják a hosszú génexpressziót az agyban .
mint a mai, vannak 14,719 publikációk idézett Pubmed, 4,867 amelyek véleménye, a keresés “Epigenetics”, míg csak 119, 58 amelyek véleménye, idézett a keresés “Epigenetics and értelmi fogyatékosság.”Az utóbbi cikkek egyike sem több, mint 10 éves, ami azt mutatja, hogy az epigenetika szerepe az ID patogenezisében még mindig gyerekcipőben jár, de növekszik, köszönhetően az új nagy áteresztőképességű technológiák (NGS stb.), amelyek közül néhány kifejezetten az epigenetikai változások tanulmányozására szolgál (metilom, ChIP-on-chip stb.). A veleszületett betegségben szenvedő betegek jelentős százalékában megoldódott az ok-okozati DNS-mutáció nem találtak, ami arra utal, hogy még más mechanizmusok is fontos szerepet játszhatnak etiológiájukban. A “natív” epigenetikus lenyomat megváltoztatása valószínűleg egy ilyen mechanizmust képvisel. Az epigenetika, vagyis a nukleotidszekvencián elhelyezkedő öröklődő változások már kimutatták, hogy kulcsszerepet játszanak az embrionális fejlődésben, az X-inaktiválásban és a sejtek differenciálódásában emlősökben. Egyre több bizonyíték van például arra, hogy az epigenetika hozzájárul a memória kialakulásához és a megismeréshez , ami arra utal, hogy szerepet játszik a mentális károsodás etiológiájában. Az epigenetikai profil zavara a specifikus genomi régiók közvetlen változásai miatt, vagy az epigenetikus gépezet meghibásodása az egyik komponens hibás működése miatt számos neurológiai rendellenesség kognitív zavaraiban bebizonyosodott rendellenességek . Ezért csábító feltételezni, hogy a kognitív hiány a megmagyarázhatatlan ID-ben szenvedő betegek jelentős százalékában epigenetikus módosításokból származik. Ezenkívül az epigenetikus gépezet számos rendellenessége mendeli rendellenesség, ahol az epigenetikus gépezet különböző alkotóelemei (írók, radírok, olvasók és átalakítók) megszakadnak, és ezért várhatóan széles körben elterjednek a downstream epigenetikus következményei . Ezekben az esetekben a neurológiai diszfunkció és különösen az ID gyakori fenotípusnak tűnik, az egyes rendellenességekre jellemző egyéb jellemzőkkel összefüggésben. Ezeknek a tulajdonságoknak a sajátossága felveti a kérdést, hogy az egyes sejttípusok különösen érzékenyek-e az epigenetikus szabályozás elvesztésére. Ezen rendellenességek többsége dózisérzékenységet mutat, mivel egyetlen allél elvesztése elegendőnek tűnik a megfigyelt fenotípusok kiváltásához. Bár a patogén szekvencia a legtöbb esetben ismeretlen, számos példa van arra, hogy a downstream célgének megszakadt expressziója a fenotípus jelentős részét teszi ki. Érdekes, hogy két ilyen rendellenességek, Rubinstein-Taybi, Kabuki szindróma a szülés utáni megmentése markerek a neurológiai diszfunkció hiszton-dezacetiláz inhibitorok azt sugallja, hogy bizonyos esetekben a szellemi károsodás lehet kezelhető .
figyelmünket a törékeny X-szindrómára, mint paradigmatikus állapotra összpontosítjuk, ahol az epigenetikus mechanizmusok géncsendesítést indukálnak, és ahol ezeknek a mechanizmusoknak a részletes ismerete új specifikus gyógyszerek molekuláris célpontjainak felfedezéséhez vezethet.