trigliceridek és HDL koleszterin
a TG csökkentésére és a HDL koleszterinszint növelésére irányuló jelenlegi terápiák
peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-GmbH agonisták
a fibrátok a legrégebbi szerek közé tartoznak a lipid rendellenességekben szenvedő betegek kezelésére, de még több mint 5 évtizedes használat után is a CAD megelőzésében betöltött szerepük még mindig vitatott.
a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR) aktiválása–a xhamsternek számos hatása van, amelyek a diszlipidémia javulásához vezetnek. Ezek közé tartozik a zsírsav-oxidációt közvetítő enzimek indukciója, a lipid sejtbe történő behozatalának stimulálása részben a lipoprotein-lipáz indukciójával, valamint az apoC-III szuppressziója, amely befolyásolja a TG-tartalmú lipoproteinek clearance-ét. Az eredmény a TG-szint csökkenése, a HDL-koleszterinszint emelkedése és a kis sűrű LDL-szintek csökkenése. Ezek a változások kedvező hatással vannak az endothel funkcióra és a hemorrhoeológiai paraméterekre. A fibrátok emellett növelik az adiponektinszintet, és csökkenthetik a cukorbetegség előfordulását vagy késleltethetik a cukorbetegség kialakulását csökkent éhomi glükózszinttel rendelkező betegeknél.
a fibrátok gyulladásra, sejtadhézióra és oxidációra gyakorolt hatására vonatkozó adatok azonban ellentmondásosak: az egyik vizsgálatban a fenofibrát nem csökkentette a C-reaktív protein, az oldható intercelluláris adhéziós molekula-1 (sICAM)-1, a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (sVCAM-1), A mátrix metalloproteináz-9 (MMP-9), a szekréciós foszfolipáz A2 (sPLA2) és az oxidált LDL (22) plazmaszintjét, míg más vizsgálatokban a PPAR-ons aktiváció csökkentette az endotelin-1, a szöveti faktor és a VCAM-1 (23) és a citokin felszabadulás (24) szintjét.
A Diabetes Atherosclerosis intervenciós vizsgálatban (DAIS) a fenofibrát-terápia az atheroscleroticus elváltozások kisebb angiográfiás progressziójával társult ismert koszorúér-betegségben nem szenvedő cukorbetegeknél. Úgy tűnt, hogy ezt a hatást legalább részben az LDL részecskeméretének változásai közvetítik (25).
a Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) vizsgálatban a gemfibrozil-kezelés CHD-ben szenvedő férfiaknál, a HDL-koleszterinszint 40 mg/dl (átlagosan 32 mg/dl) és a TG-szint 300 mg/dl (átlagosan 160 mg/dl) a nem halálos miokardiális infarktus vagy a koszorúér okozta halál relatív kockázatának 22% – os csökkenését eredményezte. A kockázat 34% – kal csökkent cukorbetegségben vagy magas éhomi plazma inzulinszintben szenvedő betegeknél (26).
más vizsgálatokból származó Post hoc elemzések kimutatták a fibrátok hatékonyságát a kardiovaszkuláris események megelőzésében diabetesben vagy metabolikus diszlipidémiában szenvedő betegeknél. A Helsinki Szívvizsgálatban a gemfibrozil-kezelés a CHD-től mentes betegek alcsoportjában 71% – kal alacsonyabb incidenciát eredményezett, az LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arány 5 felett, a TG-szint pedig >200 mg/dl (27). A bezafibrát infarctus Prevention (BIP) vizsgálatban, bár a bezafibrátnak nem volt hatása az összes okra és a kardiális mortalitásra a teljes vizsgálati populációban, a metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél a myocardialis infarctus kockázatának 31%-os relatív csökkenésével társult (28).
a fibrátok morbiditás és mortalitás megelőzésében való hatásosságának vizsgálatára tervezett legnagyobb vizsgálat a fenofibrát intervenciós és Eseménycsökkentési vizsgálat volt a diabetesben (terepi) (29). Ebben a vizsgálatban a fenofibrát nem tudta jelentősen csökkenteni a koszorúér-események elsődleges kimenetelének kockázatát. Ennek a megállapításnak a lehetséges magyarázata a sztatinokat kapó betegek vártnál magasabb aránya, a HDL-koleszterinszint vártnál alacsonyabb növekedése és a kedvezőtlen nem-lipid hatások, beleértve a homocisztein, a kreatinin és a hemoglobin A1C szintjének emelkedését (29). A fenofibrát hatása a lipoprotein részecske alosztályokra szintén kissé kedvezőtlennek tűnt: míg az LDL részecskeméret növekedett, a HDL2 csökkent, a kis sűrű HDL3 pedig nőtt, az apoA-I szintre nincs hatással.
az erősebb és szelektívebb PPAR-agonisták kifejlesztésére tett erőfeszítések biztonságossági aggályokat vetettek fel, beleértve az LDL koleszterin és kreatinin szint emelkedését.
mivel gyakorlatilag minden diabéteszes betegnek sztatinokat kell kapnia, és a sztatinok és fibrátok hatása komplementer lehet, a sztatinok és fibrátok kombinációja nagy érdeklődésre tart számot. A fibrát-sztatin kombinációkkal végzett klinikai vizsgálatok jobb lipidmódosító hatékonyságot mutattak a sztatin monoterápiához képest a TG, VLDL koleszterin, nem HDL koleszterin és LDL koleszterinszint csökkentésében, valamint a HDL koleszterinszint növelésében. Nagyobb hatást találtak a kis sűrű LDL-szintek csökkentésében, valamint a gyulladás markereiben (C-reaktív fehérje és lipoproteinhez kapcsolódó foszfolipáz A2) (30). Bár vannak biztonsági aggályok, körülbelül 1000 betegnél nem jelentettek rabdomiolízist, akik fenofibrátot és sztatint kaptak a terepi vizsgálatban (29). Az Action to Control cardiovascularis Risk in Diabetes (ACCORD) vizsgálat lipidcsökkentő karja, amelyben körülbelül 5500, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg vett részt, összehasonlítja a szimvasztatin és a fenofibrát hatását a szimvasztatin monoterápiával a cardiovascularis morbiditásra és mortalitásra (30). Az ACCORD adatai 2009-ben várhatók.
Niacin
a Niacin monoterápiát vagy más szerekkel való kombinációt az 1970-es és 1980-as évek végén klinikai alkalmazásban alkalmazták, de a lipidcsökkentő kezelések nagyrészt a sztatinokra tolódtak át. A HDL koleszterinszint–emelő gyógyszerek kifejlesztésének legutóbbi kudarcai újra felkeltették az érdeklődést e gyógyszer iránt. A nagy dózisú niacin (1-3 g) csökkenti a VLDL-t, növeli a HDL-t, és mérsékelt hatással van az LDL-re. A lipidmódosító szerek közül a niacin a jelenleg elérhető leghatékonyabb szer a HDL koleszterinszint növelésére, és az egyetlen, amely csökkenti a lipoprotein(a) koncentrációját.
a VLDL-termelés nagy részét a zsírsavak májba juttatása szabályozza. Úgy gondolják, hogy a Niacin csökkenti a keringő zsírsavakat azáltal, hogy gátolja a zsírsavak felszabadulását a zsírszövetben, amelyet hormonérzékeny lipáz közvetít. A mögöttes mechanizmus nem ismert, de a legújabb adatok arra utalnak, hogy egy orphan G fehérjéhez kapcsolt receptor lehet A nikotinsav receptor, amely közvetíti ennek a vitaminnak az antilipolitikus hatását.
a koszorúér-gyógyszer projektben a niacin csökkentette a halálozást a miokardiális infarktust túlélők körében, bár a sztatinok viszonylag gyors hatásával ellentétben a halálozási arány szinte azonos volt a követés első 68 hónapjában, és csak a 72. hónapban kezdett eltérni (31). A HDL-Atherosclerosis kezelési vizsgálatban (HATS) a niacin és a szimvasztatin kombinációja az atherosclerosis regressziójával társult, a koszorúér angiográfiával értékelve (32). A szimvasztatin-niacin kombináció a fő kardiovaszkuláris események összetett végpontjának 90% – os csökkenésével is társult (32). Az Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol-2 (ARBITER-2) vizsgálatban a niacin hozzáadása a sztatin terápiához lelassította az ateroszklerózis progresszióját, amelyet az intima-media vastagság alapján értékeltek ismert CHD-vel és mérsékelten alacsony HDL-koleszterinnel rendelkező egyének körében (33). Az intima-média vastagságának progressziójára gyakorolt jótékony hatások mellett a visszatérő CHD események nagy, bár statisztikailag nem jelentős csökkenését is megfigyelték (33).
bár vannak aggályok a niacinnak a cukorbetegség szabályozására gyakorolt hatásával kapcsolatban, a legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a niacin terápia csak csekély hatással van a cukorbetegek glükózszintjére.
a niacin morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását vizsgáló valamennyi vizsgálat viszonylag kis léptékű volt. Két nagy klinikai kimenetelű vizsgálat, a HDL kezelése az érrendszeri események előfordulásának csökkentésére (HPS2-THRIVE) és az atherothrombosis beavatkozás metabolikus szindrómában alacsony HDL/magas trigliceridszint mellett, valamint a globális egészségügyi eredményekre gyakorolt hatás (AIM-HIGH) vizsgálatok folyamatban vannak, és várhatóan jobban megvilágítják a niacin szerepét.
6-3 zsírsavak
a 3-3 zsírsavak jótékony hatással vannak a TG-szint csökkentésére, különösen étkezés utáni állapotban, beleértve a metabolikus szindrómával és cukorbetegséggel járó atherogén diszlipidémiában szenvedő betegeket is.
nem teljesen ismert az a mechanizmus, amelyen keresztül a ons-3 zsírsavak kifejtik hatásukat. Számos bioaktív eikozanoiddá alakulnak át, és számos nukleáris transzkripciós faktor ligandumaként működnek, ezáltal megváltoztatva a génexpressziót. Egyéb javasolt jótékony hatása a 3 zsírsavak közé hatások aritmia, thrombocyta aggregáció, gyulladás, endothel funkció, és a vérnyomás.
számos kis tanulmány vizsgálta a sztatin és a 3 zsírsavak kombinációját vegyes diszlipidémiában szenvedő betegeknél. Az egyik vizsgálatban a szimvasztatinhoz hozzáadódó 3 zsírsavak szignifikánsan csökkentették a TG -, VLDL-és nem HDL-koleszterinszintet a szimvasztatinnal összehasonlítva (34). Dyslipidaemiában szenvedő elhízott, inzulinrezisztens férfiakban, a metabolikus szindrómának megfelelően, a 6 zsírsavak és az atorvasztatin kombinációja csökkentette a VLDL-apoB szekréciót, és növelte a VLDL-apoB frakcionált katabolikus sebességét és a VLDL LDL-vé történő átalakulását (35). Egy másik vizsgálatban az atorvasztatin-3 zsírsavak kombinációja növelte a HDL2 szintet, ezáltal korrigálva a metabolikus szindrómára jellemző HDL funkcionális hibáját (36).
a klinikai hatásosságról szóló adatok a 3 zsírsavak morbiditás és mortalitás tekintetében még mindig ellentmondásosak. Három nagy vizsgálat—Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ‘ Infartio miocardico (GISSI)-Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Japán EPA Lipid intervenciós vizsgálat (JELIS) (38) és GISSI—szívelégtelenség (39)-kimutatták a klinikai kimenetel előnyeit étrendkiegészítés a 6-3 zsírsavakkal, de egy nemrégiben végzett szisztematikus áttekintés nem mutatott egyértelmű hatást a teljes mortalitásra vagy a kombinált kardiovaszkuláris eseményekre (40). Meg kell azonban jegyezni, hogy ezekben a vizsgálatokban a betegek nem voltak diszlipidémiásak, és az alkalmazott 6db-zsírsavak dózisa nem okozott jelentős változást a trigliceridek vagy a HDL-koleszterin szintjén. Az ORIGIN vizsgálat (az eredmény csökkentése kezdeti glargin beavatkozással) arra törekszik, hogy meghatározza, hogy a vérszegénység-3 savas etil-észterek csökkentik-e a kardiovaszkuláris halált placebóval összehasonlítva >12 000 diszglikémiás betegnél (41).