Incruse Ellipta 55 mikrogram inhalationspulver, prædispenseret

Farmakoterapeutisk klassifikation: lægemidler mod obstruktive luftvejssygdomme, antikolinergika, ATC – kode: R03BB07

virkningsmekanisme

umeclidiniumbromid er et langtidsvirkende lægemiddel til behandling af muskarinreceptorantagonist (også kaldet en antikolinerg). Det er et kinuclidinderivat, der er en muscarinreceptorantagonist med aktivitet på tværs af flere muscariniske kolinerge receptorundertyper. Umeclidiniumbromid udøver sin bronchodilatoriske aktivitet ved konkurrencedygtigt at hæmme bindingen af acetylcholin med muskariniske kolinerge receptorer på luftvejens glatte muskel. Det viser langsom reversibilitet ved den humane m3 muscarinreceptorsubtype in vitro og en lang virkningsvarighed in vivo, når det administreres direkte til lungerne i prækliniske modeller.

farmakodynamiske virkninger

i et 6-måneders fase III-studie (DB2113373) gav Incruse Ellipta en klinisk meningsfuld forbedring i forhold til placebo i lungefunktionen (målt ved tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund ) i løbet af 24 timer efter administration en gang dagligt, hvilket var tydeligt 30 minutter efter administration af den første dosis (forbedring i forhold til placebo med 102 mL, p < 0, 001*). Den gennemsnitlige maksimale forbedring i FEV1 inden for de første 6 timer efter dosering i forhold til placebo var 130 ml (p<0, 001*) i uge 24. Der var ingen evidens for takyfylakse i virkningen af Incruse Ellipta over tid.

kardiel elektrofysiologi

effekten af umeclidinium 500 mikrogram (prædispenseret) på det kliniske interval blev evalueret i et placebo-og moksifloksacin – kontrolleret antal forsøg med 103 raske frivillige. Efter gentagne doser af umeclidinium 500 mikrogram en gang dagligt i 10 dage blev der ikke observeret nogen klinisk relevant effekt på forlængelse af KVT-intervallet (korrigeret ved hjælp af Fridericia-metoden) eller virkninger på hjertefrekvensen.

klinisk effekt og sikkerhed

den kliniske effekt af Incruse Ellipta administreret en gang dagligt blev evalueret hos 904 voksne patienter, der fik umeclidiniumbromid eller placebo fra to pivotale fase III kliniske studier med en klinisk diagnose af KOL; et 12-ugers studie (AC4115408) og et 24-ugers studie (DB2113373).

Pivotale Virkningsundersøgelser:

virkninger på lungefunktionen

i begge de pivotale 12-ugers og 24-ugers studier viste Incruse Ellipta statistisk signifikante og klinisk meningsfulde forbedringer i lungefunktionen (som defineret ved ændring fra baseline trough FEV1 ved henholdsvis uge 12 og uge 24, hvilket var det primære effektendepunkt i hvert studie) sammenlignet med placebo (Se tabel 1). De bronkodilaterende virkninger med Incruse Ellipta sammenlignet med placebo var tydelige efter den første behandlingsdag i begge studier og blev opretholdt over behandlingsperioderne på 12 uger og 24 uger.

der var ingen dæmpning af bronchodilatoreffekten over tid.

tabel 1: Dal FEV1 (ml) ved uge 12 og uge 24 (primært endepunkt)

mcg = mikrogram

1.mindste kvadraters gennemsnit (95% konfidensinterval)

Incruse Ellipta viste en statistisk signifikant større forbedring fra baseline i vægtet gennemsnitlig FEV1 over 0-6 timer efter dosis ved uge 12 sammenlignet med placebo (166 ml, p<0, 001) i det 12-ugers pivotale studie. Incruse Ellipta viste en større forbedring i forhold til baseline i vægtet gennemsnitlig FEV1 over 0-6 timer efter dosis ved uge 24 sammenlignet med placebo (150 ml, p<0, 001*) i det 24-ugers pivotale studie.

symptomatiske resultater

åndenød:

i det 12-ugers studie blev der ikke påvist en statistisk signifikant forbedring sammenlignet med placebo i TDI-fokalscoren ved uge 12 for Incruse Ellipta (1, 0 enheder, p=0, 05). En statistisk signifikant forbedring sammenlignet med placebo i TDI-fokalscoren ved uge 24 blev påvist for Incruse Ellipta (1, 0 enheder, p<0, 001) i 24-ugers studiet.

andelen af patienter, der responderede med mindst den mindste klinisk vigtige forskel (MCID) på 1 enhed TDI fokal score ved uge 12, var større for Incruse Ellipta (38%) sammenlignet med placebo (15%) i 12-ugers studiet. Tilsvarende opnåede en større andel af patienterne TDI-fokal score for Incruse Ellipta (53%) i en større andel af patienterne sammenlignet med placebo (41%) i uge 24 i 24-ugers studiet.

sundhedsrelateret livskvalitet:

Incruse Ellipta viste også en statistisk signifikant forbedring af sundhedsrelateret livskvalitet målt ved hjælp af St. Georges Respirationsspørgeskema som indikeret ved en reduktion i den samlede score i uge 12 sammenlignet med placebo (-7, 90 enheder, p<0, 001) i 12-ugers studiet. En større forbedring i forhold til placebo i ændringen fra baseline i total score ved uge 24 blev påvist for Incruse Ellipta (-4,69 enheder, p<0,001 liter) i 24-ugers studiet.

andelen af patienter, der responderede med mindst mcid-score (defineret som et fald på 4 enheder fra baseline) ved uge 12, var større for Incruse Ellipta 55 mikrogram (44%) sammenlignet med placebo (26%) i 12-ugers studiet. Tilsvarende opnåede en større andel af patienterne mindst Mcid for Incruse Ellipta i uge 24 (44%) sammenlignet med placebo (34%) i 24-ugers studiet.

KOL-eksacerbationer

i det 24-ugers placebokontrollerede studie med patienter med symptomatisk KOL reducerede Incruse Ellipta risikoen for moderat/svær KOL-eksacerbation med 40% sammenlignet med placebo (analyse af tid til første eksacerbation; Fareforhold 0,6; 95% CI: 0,4, 1,0, p=0,035*). Sandsynligheden for forværring hos patienter, der fik Incruse Ellipta i uge 24, var 8,9% sammenlignet med 13,7% for placebo. Disse undersøgelser var ikke specifikt designet til at evaluere effekten af behandlinger på KOL-eksacerbationer, og patienter blev trukket tilbage fra undersøgelsen, hvis der opstod en eksacerbation.

brug af redningsmedicin

i det 12-ugers studie reducerede Incruse Ellipta statistisk signifikant brugen af redningsmedicin med salbutamol sammenlignet med placebo (i gennemsnit en reduktion på 0, 7 pust pr. dag over uge 1-12, p=0, 025) og viste en højere procentdel af dage, hvor der ikke var behov for redningsmedicin (i gennemsnit 46, 3%) sammenlignet med placebo (i gennemsnit 35, 2%; der blev ikke udført nogen formel statistisk analyse af dette endepunkt). I den 24-ugers studiebehandling med Incruse Ellipta var den gennemsnitlige (SD) ændring fra baseline i antallet af puffer af rescue salbutamol i løbet af den 24-ugers behandlingsperiode -1, 4 (0, 20) for placebo og -1, 7 (0, 16) for Incruse Ellipta (forskel = -0, 3; 95% CI: -0, 8, 0, 2, p=0, 276). Patienter, der fik Incruse Ellipta, havde en højere procentdel af dage, hvor der ikke var behov for redningsmedicin (i gennemsnit 31,1%) sammenlignet med placebo (i gennemsnit 21,7%). Der blev ikke udført nogen formel statistisk test på dette endepunkt.

understøttende effektstudier

i et randomiseret, dobbeltblindet 52-ugers studie (CTT116855, IMPACT) med 10.355 voksne patienter med symptomatisk KOL og en historie med 1 eller flere moderate eller svære eksacerbationer inden for de foregående 12 måneder, behandling med fluticasonfuroat/umeclidinium/vilanterol (FF/UMEC/vi 99/55/22 mikrogram) en gang dagligt som en enkelt inhalator blev sammenlignet med fluticasonfuroat/vilanterol (ff/vi 99/22 mikrogram) en gang dagligt som en enkelt inhalator. Det primære endepunkt var årlig hyppighed af moderate og svære eksacerbationer under behandling hos forsøgspersoner behandlet med FF/UMC/vi sammenlignet med FF/VI. den gennemsnitlige årlige hyppighed af eksacerbationer var henholdsvis 0,91 og 1,07 for FF/UMEC/vi og ff/vi (Rate Ratio: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p<0,001).

i uge 52 blev der observeret en statistisk signifikant forbedring i den mindste kvadraters (LS) gennemsnitlige ændring fra baseline i trough FEV1 for FF/UMEC/VI sammenlignet med FF/VI (gennemsnitlig ændring: +94 mL vs. -3 mL; behandlingsforskel: 97 mL; 95% CI: 85, 109; p< 0, 001).

i to 12-ugers, placebokontrollerede studier (200109 og 200110) resulterede tilføjelsen af Incruse Ellipta til fluticasonfuroat/vilanterol (FF/vi) (92/22 mikrogram) en gang dagligt hos voksne patienter med en klinisk diagnose af KOL, i statistisk signifikante og klinisk meningsfulde forbedringer i det primære endepunkt for trough FEV1 på dag 85 sammenlignet med placebo plus FF/vi (124 mL 95% CI: 93, 154; p<0, 001 og 122 ml 95% CI: 91, 152; p<0, 001).

forbedringer i lungefunktionen blev understøttet med reduktioner i brugen af salbutamol over uge 1-12 (-0.4 puffer pr. dag (95% CI: -0, 7, -0, 2; p<0, 001) og -0, 3 puffer pr.dag (95% CI: -0, 5, -0, 1; p=0, 003)) sammenlignet med placebo plus FF/vi, men forbedringerne i SGR ved uge 12 var ikke statistisk signifikante (200109) eller klinisk relevante (200109 og 200110). Den korte varighed af disse to undersøgelser og et begrænset antal eksacerbationshændelser udelukker enhver konklusion vedrørende yderligere effekt af Incruse Ellipta på KOL-eksacerbationshastighed.

der blev ikke identificeret nye bivirkninger ved tilføjelse af Incruse Ellipta til FF/vi i disse studier.

pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med Incruse Ellipta i alle undergrupper af den pædiatriske population ved KOL (se pkt.4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

*der blev anvendt en trinvis statistisk testprocedure i denne undersøgelse, og denne sammenligning var under en sammenligning, der ikke opnåede statistisk signifikans. Derfor kan statistisk signifikans på denne sammenligning ikke udledes.