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Quella conoscenza potrebbe aiutare nella progettazione di farmaci anti-obesità più sicuri quasi un decennio dopo che Fen-phen è stato vietato per causare effetti collaterali dannosi.

Lo studio, che ha testato l’effetto di diversi farmaci che alterano i livelli di serotonina nel cervello, ha scoperto che la serotonina attiva alcuni neuroni e recettori melanocortin-4, o MC4Rs, per frenare l’appetito e allo stesso tempo blocca altri neuroni che normalmente agiscono per aumentare l’appetito.

Il duplice effetto aiuta a spiegare come tali farmaci, tra cui Fen-phen, stimolano la perdita di peso.

La scoperta, disponibile online e nel numero di luglio 20 di Neuron, rafforza anche il ruolo della serotonina – un regolatore delle emozioni, dell’umore e del sonno – nell’influenzare il sistema melanocortinico del cervello, un percorso molecolare chiave che controlla il peso corporeo.

“più siamo consapevoli circa i percorsi e il modo in cui serotoninergici farmaci regolare il peso corporeo, più un giorno potrebbe portare a sfruttare le proprietà benefiche dell’anti-obesità trattamenti come Fen-phen e minimizzare gli effetti collaterali dannosi”, ha detto il Dottor Joel Elmquist, professore di medicina interna presso UT Southwestern e co-autore senior dello studio.

Negli Stati Uniti, circa il 66% degli adulti è obeso o sovrappeso, così come il 16% dei giovani di età compresa tra 6 e 19 anni, secondo i Centers for Disease Control and Prevention. La tendenza è significativa perché essere sovrappeso o obesi aumenta il rischio di conseguenze dannose per la salute, come malattie cardiache, ictus, diabete, malattie epatiche non alcoliche e morte.

I farmaci che migliorano il rilascio di serotonina nel cervello hanno aiutato le persone a perdere peso. Fen-phen, che ha accoppiato fenfluramina con fentermina, ha avuto un tale successo. La combinazione di farmaci, tuttavia, ha anche portato alcuni pazienti a sviluppare complicanze cardiache, ha detto il dottor Elmquist. Il farmaco è stato rimosso dal mercato nel 1997.

Ma i meccanismi di come ha causato la perdita di peso non sono mai stati completamente determinati, ha detto.

Così alcuni anni fa, il Dr. Elmquist e il suo team di ricerca hanno deciso di dettagliare come la fenfluramina ha influenzato i percorsi molecolari del cervello per ridurre l’appetito. Nel 2002, hanno esaminato la regione dell’ipotalamo cerebrale contenente il nucleo arcuato, o ARCO. Nell’ARCO, la serotonina indotta da farmaci attiva le cellule cerebrali chiamate neuroni pro-opiomelanocortina, o POMC, che a loro volta rilasciano un ormone che agisce sul MC4R per ridurre l’appetito.

Il nuovo studio del team mostra come la serotonina blocchi simultaneamente anche altri neuroni, noti come NPY/AgRP, dall’essere in grado di inibire l’attività di MC4Rs. Bloccando questa attività inibitoria, la serotonina impedisce un aumento dell’appetito.

I ricercatori hanno studiato l’effetto del Fen-phen e di altri farmaci che incitano alla serotonina su topi magri e obesi normali e geneticamente modificati. Hanno scoperto che la doppia regolazione della serotonina dei neuroni POMC e AgRP è necessaria per promuovere la perdita di peso.

“La scoperta aumenta la comprensione dei circuiti molecolari che controllano il peso corporeo in risposta ai cambiamenti dei livelli di serotonina”, ha detto il dottor Elmquist. “Un obiettivo generale di questa comprensione, per gli esseri umani, è progettare farmaci specifici e sicuri per combattere l’obesità.”

Dott. Elmquist, che ha recentemente lasciato la Harvard Medical School, dirige il Centro di nuova formazione per la ricerca ipotalamica a UT Southwestern. Il centro, insieme alla Taskforce for Obesity Research, un centro di ricerca interdisciplinare del National Institutes of Health, fa parte dello sforzo dell’istituzione per indagare le cause dell’obesità, della sindrome metabolica e del diabete.

Hanno partecipato allo studio anche ricercatori della Harvard Medical School, dell’Università di Cambridge, dell’Oregon Health and Science University, del Louisiana State University System, della Yale School of Medicine, della Sussex University, della Rockefeller University, della Shimane University School of Medicine in Giappone e dell’Università di Auckland in Nuova Zelanda.

Il lavoro è stato sostenuto in parte dal Boston Obesity Nutrition Center, American Diabetes Association, National Institutes of Health, Wellcome Trust e dall’ADA-EASD Transatlantic Fellowship.