Amifampridina

Identificazione

Nome Amifampridina Numero di adesione DB11640 Descrizione

L’amifampridina, o 3,4-diaminopiridina (3,4-DAP), è un composto di ammonio quaternario che blocca i canali presinaptici del potassio e successivamente prolunga il potenziale d’azione e aumenta le concentrazioni di calcio presinaptico 1. E ‘ stato scoperto in Scozia nel 1970 e la sua efficacia clinica per i disturbi neuromuscolari, tra cui la sindrome miastenica di Lambert–Eaton (LEMS), è stato studiato nel 1980 5. Il fosfato di amifampridina è un sale più stabile che funge da principio attivo di Firdapse approvato da EM, precedentemente commercializzato come Zenas. Attualmente è usato come trattamento sintomatico di prima linea per LEMS in pazienti adulti ed è idealmente dato come compresse orali in dosi divise, tre o quattro volte al giorno. Firdapse (amifampridina)è stato formalmente approvato dalla FDA degli Stati Uniti per il trattamento di adulti con LEMS di recente a novembre di 2018 6.

LEMS è una rara malattia autoimmune della giunzione neuromuscolare caratterizzata da debolezza muscolare prossimale, riflessi tendinei depressi e potenziamento posttetanico oltre alla disfunzione autonomica 1. Circa il 50-60% dei pazienti sviluppa LEMS più rapidamente progressivi e carcinoma polmonare a piccole cellule, che influenza la prognosi 1. I pazienti con LEMS sviluppano anticorpi sierici contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo presinaptico P/Q, portando a una diminuzione dei livelli di calcio presinaptico e a una riduzione del rilascio quantale di acetilcolina, che è principalmente responsabile della causa dei sintomi di LEMS 1. Il rilascio ridotto di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare porta a una diminuzione della frequenza dei potenziali miniaturizzati di ampiezza normale e livelli insufficienti di acetilcolina per l’attivazione delle fibre muscolari postsinaptiche a seguito di un singolo impulso nervoso 1. Questo porta alla riduzione del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) 1. Il trattamento per LEMS comprende immunoterapia come l ‘ immunosoppressione convenzionale o le immunoglobuline per via endovenosa, tuttavia tali trattamenti sono raccomandati nei pazienti nei quali il trattamento sintomatico non sarebbe sufficiente 1. Amifampridina è le opzioni di trattamento nonimmune per LEMS.

Negli studi clinici di fase III su pazienti adulti con LEMS, il trattamento con amifampridina ha migliorato significativamente i sintomi di LEMS rispetto al placebo con una buona tolleranza 2. In studi clinici condotti su volontari sani è stato dimostrato che la farmacocinetica e l’esposizione sistemica all’amifampridina sono influenzate dalle differenze genetiche degli enzimi N-acetil-transferasi (NAT) (fenotipo acetilatore) e del genotipo NAT2, soggetti a variazioni genetiche 8. Gli acetilatori lenti erano a più alto rischio di sperimentare reazioni avverse associate al farmaco, come parestesie, nausea e mal di testa 8.

Tipo di Piccola Molecola Gruppi Approvato, in fase di Sperimentazione Struttura

3D

Download

Strutture Simili

Struttura per Amifampridine (DB11640)

×

Chiudere

Peso Medio: 109.132
Monoisotopic: 109.063997237 Formula Chimica C5H7N3 Sinonimi

• 3,4-DAP
• 3,4-Diaminopyridine
• 3,4-Piridindiammina e il suo sale
• 4,5-Diaminopyridine
• Amifampridine
• DAP

Esterni Id

• NSC-521760

Farmacologia

Indicazione

Amifampridine è indicato per il trattamento sintomatico di Lambert-Eaton myasthenic sindrome (LEC) in adults8 e in pazienti di età compresa tra 6 a meno di 17 anni di età.10,7 Tuttavia, è importante notare che al momento attuale solo il marchio Firdapse di amifampridina è indicato per il trattamento di LEMS negli adulti8 e il marchio Ruzurgi di amifampridina è indicato per il trattamento di LEMS in pazienti di età compresa tra 6 e meno di 17 anni.10,7

Associated Conditions

• Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS)

Contraindications & Blackbox Warnings

Farmacodinamica

La somministrazione di amifampridina a pazienti affetti da LES negli studi clinici ha determinato un miglioramento del potenziale d’azione muscolare composto (CMAP), della funzione muscolare e della miastenia gravis quantitativa (QMG) punteggio 1. È stato riportato un caso di lieve prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti di sesso maschile con LEMS e malattia di Hashimoto eutiroideo trattati con 90 mg di amifampridina in associazione con 100 mg di azatioprina 1. In vitro, l’amifampridina ha dimostrato di modulare la conduzione cardiaca e indurre contrazioni fasiche in diverse arterie di diverse specie 1. Inoltre, ha stimolato la dopamina evocata dal potassio e il rilascio di noradrenalina nelle fette dell’ippocampo di ratto e upregulate il rilascio di acetilcolina nel cervello 1. Può anche potenziare la trasmissione neuromuscolare adrenergica e colinergica nel tratto gastrointestinale 1. In un singolo studio di farmacocinetica, non è stato osservato alcun effetto dell ‘amifampridina fosfato sulla ripolarizzazione cardiaca valutata utilizzando l’ intervallo QTc 8. Non ci sono stati cambiamenti nella frequenza cardiaca, nella conduzione atrioventricolare o nella depolarizzazione cardiaca misurata dalla frequenza cardiaca, dalla durata dell’intervallo PR e QRS 8.

Meccanismo d’azione

L’amifampridina è un trattamento sintomatico che aumenta le concentrazioni di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. Blocca selettivamente i canali del potassio presinaptici veloci voltaggio-dipendenti, prolungando così la depolarizzazione della membrana cellulare e il potenziale d’azione e aumentando il trasporto del calcio nelle terminazioni nervose. L’aumento del calcio intracellulare aumenta l’esocitosi delle vescicole contenenti acetilcolina e migliora la trasmissione degli impulsi alle sinapsi centrali, autonomiche e neuromuscolari 1,8. L’amifampridina migliora la forza muscolare e le ampiezze del potenziale d’azione del muscolo composto a riposo (CMAP) con una differenza media ponderata complessiva di 1,69 mV 8.

Assorbimento

Oralmente amministrato amifampridine è rapidamente assorbito negli esseri umani per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica entro da 0.6 a 1.3 ore 8. Una singola dose orale di 20 mg di amifampridina in individui a digiuno ha determinato concentrazioni plasmatiche medie di picco (Cmax) comprese tra 16 e 137 ng/mL 8. La biodisponibilità è di circa il 93-100% in base ai recuperi di amifampridina non metabolizzata e di un importante metabolita 3-N-acetilato di amifampridina nelle urine 8. Il consumo di cibo diminuisce l’assorbimento e l’esposizione di amifampridina con una diminuzione del tempo per raggiungere le concentrazioni massime (Tmax) 3. È approssimato che il consumo di cibo abbassa la Cmax in media di ~44% e abbassa l’AUC di ~20%. sulla base dei rapporti medi geometrici 8.

L’esposizione sistemica all’amifampridina è influenzata dall’attività metabolica complessiva di acetilazione degli enzimi NAT e del genotipo 4 NAT2. Gli enzimi NAT sono altamente polimorfici che si traduce in fenotipi di acetilatore lento variabile (SA) e acetilatore rapido (RA). Gli acetilatori lenti sono più inclini ad aumentare l’esposizione sistemica all’amifampridina e possono richiedere dosi più elevate per l’efficacia terapeutica 4,8.

Volume di distribuzione

Nei ratti, l ‘ amifampridina somministrata per via orale è stata ampiamente assorbita nel tratto gastrointestinale ed ampiamente distribuita. Le concentrazioni di farmaco erano più alte negli organi di escrezione, tra cui fegato, reni e tratto gastrointestinale, e alcuni tessuti di funzione ghiandolare, come le ghiandole lacrimali, salivari, mucose, ipofisarie e tiroidee 8. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente simili o superiori alle concentrazioni plasmatiche 8.

Legame con le proteine

Non ci sono dati umani sul legame con le proteine sieriche dell ‘ amifampridina 1.

Metabolismo

l’amifampridina 3-N-acetilata è il principale metabolita sulla base di studi in vivo e in vitro sull’uomo 8.

Passa il mouse sui prodotti sottostanti per visualizzare i partner di reazione

• Amifampridina
  • 3-N-acetilamifampridina

Via di eliminazione

Dopo somministrazione orale, oltre il 93% dell’amifampridina totale viene eliminata per via renale entro 24 ore 3. Circa il 19% della dose totale escreta per via renale è nella forma del farmaco genitore e circa il 74-81, 7% della dose è nella sua forma metabolita 8.

Emivita

L ‘emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2,5 ore per l’ amifampridina e di 4 ore per la 3-N-acetilamifampridina 8.

Clearance

La clearance complessiva di amifampridina è sia metabolica che renale; è principalmente eliminata dal plasma attraverso il metabolismo mediante N-acetilazione 8.

Effetti avversi

Tossicità

La LD50 orale approssimativa era >25 mg/kg nei ratti e 100 mg/kg nei topi. La DL50 endovenosa approssimativa è stata di 25 mg/kg sia nei ratti che nei topi 9. La DL50 peritoneale e sottocutanea nei topi era rispettivamente di 20 mg / kg e 35 mg / kg 1. Esiste una limitata esperienza clinica con sovradosaggio di amifampridina. Le manifestazioni di sovradosaggio acuto possono includere dolore addominale e devono essere risolte con l’interruzione del trattamento e l’inizio della terapia di supporto con un attento monitoraggio dei segni virali. Non è noto alcun antidoto specifico per amifampridina 8.

In vitro, l ‘ amifampridina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno o genotossico clinicamente rilevante. Tuttavia, in uno studio di 2 anni sui ratti, l ‘amifampridina ha causato piccoli ma statisticamente significativi aumenti dose-correlati nell’ incidenza di Schwannomi in entrambi i sessi e di carcinomi endometriali nelle femmine 8. A dosi superiori alla dose giornaliera raccomandata per l ‘uomo, l’ amifampridina ha causato un aumento dose-correlato nella percentuale di ratti gravidi con prole nata morta 8. Effetti sul sistema nervoso centrale e autonomo, aumento del peso del fegato e dei reni ed effetti cardiaci (blocco atrioventricolare di secondo grado) sono stati osservati in studi di tossicità a dosi ripetute in ratti e cani 8.

Organismi affetti non disponibili Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici / ADR Non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

• Approvato
• Vet approvato
• Nutraceutico
• Illecito
• Ritirata
• in fase di Sperimentazione
• Sperimentale
• Tutti i Farmaci

Interazioni	Interazione
Integrare interazioni farmacologiche per il vostro software
Acebutololo	Il rischio o la gravità del QTc prolungamento può essere aumentato quando il Acebutolol è combinato con Amifampridine.
Acrivastina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando Acrivastina è combinata con amifampridina.
Adenosina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando l’adenosina è combinata con amifampridina.
Ajmalina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando Ajmalina è combinata con amifampridina.
Alfuzosina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando Alfuzosina è combinata con amifampridina.
Alimemazina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando Alimemazina è combinata con amifampridina.
Amantadina	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando l’amantadina è combinata con amifampridina.
Ambenonio	Il rischio o la gravità degli effetti avversi possono essere aumentati quando l’ambenonio è combinato con amifampridina.
Aminofillina	Il rischio o la gravità delle crisi possono essere aumentati quando l’aminofillina è combinata con amifampridina.
Amiodarone	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc possono essere aumentati quando Amifampridina è combinata con amiodarone.

Migliorare i risultati dei pazienti

Costruire efficaci strumenti di supporto decisionale con il più completo controllo di interazione farmaco-farmaco del settore.

Per saperne di più

Interazioni alimentari

• Assumere con o senza cibo.

Prodotti

Ingredienti del Prodotto

Internazionale/Altri Brand Firdapse / Zenas di Marca Prodotti di Prescrizione

Nome	Dosaggio	Forza	Route	Etichettatrice	Marketing Start	Marketing Fine	Regione	Immagine
Firdapse	Tablet	10 mg/1	Orale	Catalyst Pharmaceuticals, Inc.	2019-01-07	Non applicabile	NOI
Firdapse	Tablet	10 mg	Orale	Kye Pharmaceuticals Inc.	2020-10-23	Non applicabile	Canada
Firdapse	Tablet	10 mg	Orale	2020-12-20	Non applicabile	UE
Ruzurgi	Tablet	10 mg	Orale	Medunik Canada	2020-09-24	Non applicabile	Canada
Ruzurgi	Tablet	10 mg/1	Orale	Jacobus Azienda Farmaceutica,Inc	2019-07-02	Non applicabile	NOI

Categorie

Codici ATC N07XX05 — Amifampridine

• N07XX — Altri farmaci per il sistema nervoso
• N07X — ALTRI FARMACI per il SISTEMA NERVOSO
• N07 — ALTRI FARMACI per il SISTEMA NERVOSO
• N — SISTEMA NERVOSO

Interazioni Categorie Chimiche TaxonomyProvided da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe dei composti organici noti come aminopyridines e derivati. Questi sono composti eterociclici organici contenenti un gruppo amminico attaccato ad un anello piridinico. Regno composti Organici Super Classe Organoheterocyclic composti Classe Piridine e derivati Sub Classe Aminopyridines e derivati Controllante Diretta Aminopyridines e derivati Alternativa Genitori composti Eteroaromatici / Azacyclic composti / ammine Primarie / Organopnictogen composti / derivati di Idrocarburi Sostituenti Amine / Aminopiridina / Aromatico heteromonocyclic composto / Azacycle / composti Eteroaromatici / Idrocarburi derivati / azoto Organico composto / Organonitrogen composto / Organopnictogen composto / ammina Primaria Molecolare Quadro Aromatico heteromonocyclic compounds External Descriptors Not Available

Chemical Identifiers

UNII RU4S6E2G0J CAS number 54-96-6 InChI Key OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

General References

1. Lindquist S, Stangel M: Update on treatment options for Lambert-Eaton myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:341-9. doi: 10.2147/NDT.S10464. Epub 2011 May 30.
2. Oh SJ, Shcherbakova N, Kostera-Pruszczyk Una, Alsharabati M, Dimachkie M, Blanco JM, Brannagan T, Lavrnic D, Shieh PB, Fiala C, Meisel Una, Komoly S, Schoser B, Sivakumar K, Y: Amifampridine fosfato (Firdapse((R))) è efficace e sicuro in fase 3 di sperimentazione clinica in LEC. Nervo muscolare. 2016 Più; 53 (5): 717-25. doi: 10.1002 / mus.25070. Epub 2016 Marzo 3.
3. Haroldsen PE, Musson DG, Hanson B, Quartel A, O’Neill CA: Effetti dell’assunzione di cibo sulla relativa biodisponibilità del sale fosfato di amifampridina negli adulti sani. Clin. 2015 Luglio 1;37 (7): 1555-63. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.05.498. Epub 2015 Giugno 20.
4. Haroldsen PE, Sisic Z, Datt J, Musson DG, Ingenito G: lo stato dell’acetilatore influisce sulla farmacocinetica e sull’esposizione all’amifampridina fosfato (Firdapse) in misura maggiore rispetto alla funzionalità renale. Clin. 2017 Luglio;39 (7):1360-1370. doi: 10.1016 / j. clinthera.2017.05.353. Epub 2017 Giugno 19.
5. Harvard Law Blog: Jacobus e Catalyst continuano a correre per l’approvazione del farmaco LEMS
6. US FDA
7. FDA NEWS RELEASE: FDA approva il primo trattamento per i bambini con Lambert-Eaton myasthenic sindrome, una rara malattia autoimmune
8. FIRDAPSE (amifampridine) RIASSUNTO delle CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO (EMA Etichetta)
9. Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) Relazione di Valutazione per Zenas (INN-amifampridine)
10. RUZURGI (amifampridine) 2019 US FDA Label

Collegamenti Esterni ChemSpider 5705 BindingDB 50416493 RxNav 2106338 ChEBI 135948 ChEMBL CHEMBL354077 ZINCO ZINC000000164000 PDBe Ligando L89 Wikipedia Amifampridine AHF Codici

• 28:92.00 — Varie Sistema Nervoso Centrale Agenti

PPB Voci 5ora FDA label

Studi Clinici

Studi Clinici

Pharmacoeconomics

Produttori

Pacchetti

Forme di Dosaggio

i Prezzi Non Disponibili Brevetti

Numero di Brevetto	Pediatrica Estensione	Approvato	Scadenza (stimato)	Regione
US10793893	No	2014-04-07	2034-04-07	NOI

Proprietà

Stato Solido Sperimentale Proprietà

Proprietà previste

Previsto ADMET Funzioni Non Disponibili

Spettri

Mass Spec (NIST) Non Disponibile Spettri

×

Migliorare i risultati dei pazienti

Costruire efficaci strumenti di supporto decisionale con il più completo controllo di interazione farmaco-farmaco del settore.

Per saperne di più

Drug creato il 17 ottobre 2016 21:29 / Aggiornato il 23 marzo 2021 14: 29