Anti-infiammatorie e anti-nocicettivo proprietà di β-myrcene

i Terpeni sono una vasta classe di oli e composti organici che sono prodotti in molte piante come metaboliti secondari principalmente per scopi di difesa, ma anche per favorire l’impollinazione.

Nella pianta di Cannabis è stato identificato un gran numero di terpeni (120) ; attribuiscono l’aroma di ogni ceppo di cannabis, ed è stato ipotizzato che il rapporto terpene modifichi intrinsecamente le proprietà della pianta di cannabis. (1)

Dati recenti suggeriscono che alcuni dei terpeni trovati all’interno della pianta di cannabis possiedono attività antinfiammatoria e analgesica che è aggiuntiva agli effetti dei fitocannabinoidi classici e può generare interazioni sinergiche. (2)

In questa breve recensione esamineremo le ultime evidenze scientifiche a sostegno dell’uso di myrcene, un terpene di cannabis comune, per il dolore e le condizioni infiammatorie.

Cos’è il β-mircene

il β-mircene è un monoterpene aciclico che si trova comunemente in natura (insieme ad altri terpeni) nell’olio essenziale di citronella (Cymbopogon citratus), luppolo (Humulus lupus), verbena (Verbena Officinalis), mango (Mangifera Indica), timo (Thymus Vulgaris), baia (Laurus Nobilis) e Cannabis Sativa.

La natura volatile del Myrcene lo rende in qualche modo difficile da utilizzare da solo, ed è comunemente usato come intermedio dall’industria delle fragranze per la produzione di terpeni derivati. (3)

È stato ampiamente testato per la sicurezza, studiando la genotossicità del monoterpene e sottoposto a screening mediante test di salmonella/microsoma, dimostrando che non è un composto mutageno. (4)

Myrcene e analgesia

β-myrcene è stato ampiamente utilizzato nel corso della storia dalla medicina popolare come antidolorifico.

Più comunemente, la medicina tradizionale ha utilizzato oli essenziali che contengono alte percentuali di mircene insieme a una serie di altri terpeni.

Myrcene anti-nocicettivo effetti come una singola molecola è stata dimostrata da Rao e colleghi già nel 1990; il Loro studio ha mostrato che intraperitoneale (ip) iniezioni di 10 & 20 mg/Kg-1 e subcutaneus (sc) iniezioni di 20 & 40 mg/Kg-1 di myrcene erano sufficienti per inibire significativamente la percezione del dolore nei topi sia in acido acetico si contorce per il test (periferico analgesia), così come nei test della piastra calda (51.5 +- 0.5 Co), in genere utilizzato per studiare il Sistema Nervoso Centrale (SNC) di modulazione.

Hanno riferito che 1 mg/Kg-1 di naloxone (agonista inverso dei recettori oppioidi, usato per invertire il sovradosaggio da oppiacei) e 2 mg/Kg-1 di yohimbina (antagonista dei recettori adrenergici, usato per la sedazione) antagonizzavano gli effetti benefici del mircene. Il gruppo d’ora in poi ha suggerito che gli effetti analgesici del mircene sono “probabilmente mediati dal rilascio stimolato da α2-adrenocettori di oppioidi endogeni”. (5)

Tuttavia, questa conclusione finale è stata oggetto di controversie, con altri studi che riportano risultati diversi.

Un altro gruppo ha testato gli effetti neurocomportamentali di 1g/kg-1 di β-mircene su ratti e topi, concludendo che gli effetti benzodiazepinici-simili devono essere esclusi e che è improbabile un’attività diretta a livello del Sistema nervoso centrale.

La valutazione dell’attività esplorativa, emotiva e ansiolitica nei roditori (con test come labirinto più elevato, evitamento condizionato, spazio aperto ecc.) ha dimostrato che il β-mircene non provoca alcun comportamento che altera la mente. (6)

Quindi, è improbabile l’ipotesi di Rao et al. dell’attivazione di myrcene di oppioidi endogeni tramite α2-adrenocettore (che quindi modificherebbe l’attività locomotoria e gli stati di ansia), (7) ma si può ipotizzare che le azioni analgesiche di myrcene siano mediate tramite il rilascio di peptidi oppioidi, endocannabinoidi e citochine antinfiammatorie che agiscono sui recettori oppioidi presenti sui neuroni afferenti primari per bloccare la trasmissione del dolore.

Tale effetto locale mediato dagli oppioidi è limitato alla periferia e quindi non ha gli effetti sistemici avversi dell’analgesia mediata centralmente da oppioidi e benzodiazepine. (8)

Inoltre, come discuteremo in seguito, il β-mircene mostra effetti antinfiammatori significativi attraverso l’inibizione delle vie della cicloossigenasi (COX), che è osservata dal dolore diminuito nel tempo.

Questa ipotesi sembra trovare corrispondenza con la letteratura su questo composto.

Nel 2008, l’olio essenziale ottenuto dalle foglie di Eremanthus erythropappus brasiliano è stato testato per i suoi effetti antinocicettivi.

L’olio è composto da un gran numero di terpeni, tra cui un’alta percentuale di monoterpeni (39.12%) con attività antinfiammatoria e antinocicettiva, tra cui il β-mircene (10,03%) era prevalente. I ricercatori hanno dimostrato che l’analgesia agisce sia sul dolore della prima fase (acuto, mediato dal SNC) sia sulla seconda fase (infiammatoria). (9)

Le reazioni di dolore nei topi sono state indotte tramite stimolazione chimica con iniezione di formalina nella zampa, dopo di che il gruppo ha testato diverse dosi di olio essenziale, mostrando che 400 mg/Kg-1 inibiva la leccatura alla zampa, che è un marker per la diminuzione della percezione del dolore.

Al fine di indagare ulteriormente la natura di questi risultati, il gruppo di Sousa e colleghi ha testato gli effetti dell’olio di E. erythropappus sulla piastra calda (55 ± 1°C). Dosi di 200 mg/Kg-1 e 400 mg/Kg-1 dell’olio essenziale hanno indotto effetti antinocicettivi significativi solo quando il farmaco è stato somministrato 30, 60 e 90 minuti prima del test a piastra calda, con effetti massimi raggiunti con il pretrattamento 60 minuti prima della sfida a piastra calda.

La latenza della piastra calda ha dimostrato effetti mediati centralmente. (10) Tuttavia, quando è stato somministrato un pretrattamento di 1 mg/Kg-1 di Naloxone (sottocutaneo), ha provocato l’inibizione dell’analgesia indotta dalla morfina (5 mg Kg-1), ma non è riuscito a prevenire gli effetti antinocicettivi indotti dall’olio essenziale. (9)

Questi risultati, in apparente discordanza con lo studio sopra menzionato di Rao et al., può trovare una spiegazione con la differenza fra il myrcene come singola molecola ed il myrcene all’interno di un phytocomplex, che include parecchi altri terpeni (quale nell’E. olio di eritropappo, che esprime anche b-pinene, b-cariofillene e altri 30 composti).

È probabile che gli effetti analgesici del β-mircene agiscano sia a livello centrale che periferico, ma che le interazioni sinergiche con altri terpeni possano prevenire l’attività mediata dagli oppioidi o aumentare le azioni centrali derivate dagli endocannabinoidi.

Inoltre, le azioni analgesiche e antinfiammatorie del mircene possono essere attribuite alla riduzione della nocicezione periferica mediante inibizione del rilascio di prostaglandine.

E. l’olio di eritropappo inoltre è stato indicato per inibire il contorcimento addominale indotto da acido acetico in topi. Questo meccanismo è controllato dalla via della COX e dalla sintesi delle prostaglandine, entrambe inibite dall’olio. (9)

Questa speculazione si adatta di conseguenza con un altro studio, che esamina l’effetto antinfiammatorio della somministrazione orale di tè alla citronella, nonché dell’olio essenziale di foglie di citronella su ratti trattati con iniezioni subplantari di carragene (irritante) e Prostglandin E2 (PGE2).

Il mircene era il principale composto analgesico identificato e i suoi effetti periferici erano effettivamente in grado di inibire l’iperalgesia indotta da PGE2 nel test della zampa di ratto, così come le contorsioni provocate da iloprost nei topi. Tuttavia, la somministrazione ripetuta dell’olio essenziale non è riuscita a causare tolleranza, che è una caratteristica chiave degli effetti analgesici centrali della morfina.

Lo studio ha concluso che la citronella utilizzata come antidolorifico dalla medicina popolare in Brasile ha agito attraverso l’analgesia periferica, sebbene alcuni effetti sedativi del β-mircene siano stati riconosciuti sia da uno studio sui preparati di aiuto al sonno dal luppolo, sia da effetti barbiturici potenziati dal mircene. (11,12,13)

Oltre alla sua esclusiva proprietà analgesica, il mircene contenuto all’interno della pianta di cannabis può potenziare le innate proprietà anti-nocicettive dei cannabinoidi. Sembra che il monoterpene abbassa la resistenza attraverso la barriera emato-encefalica, migliorando la permeabilità, in modo che il β-mircene stesso e molte altre sostanze chimiche (incluso il THC analgesico) possano attraversare la barriera in modo più efficace.

Il Β-mircene è stato infatti utilizzato con successo come agente di permeazione in un cerotto transdermico, che fornisce cannabinoidi nel flusso sanguigno. (14)

Inoltre, i terpeni sono stati suggeriti per modulare l’affinità del THC per il recettore CB1, che contribuisce al miglioramento degli effetti analgesici dei preparati di cannabis vegetale intero su singole molecole. (2,15)

I recettori dei cannabinoidi CB1 sono anche ampiamente espressi nella materia grigia periaqueduttale (PAG) e nella substantia gelatinosa del midollo spinale, entrambi siti chiave per modulare l’input nocicettivo dai neuroni afferenti primari. (16,17)

Mircene e infiammazione

Gli effetti antinfiammatori del mircene sono stati valutati in una serie di studi.

Il Β-mircene è il principale monoterpene dell’olio essenziale di una pianta messicana della specie Asteracee: Porophyllum Ruderale. Questo olio essenziale è stato somministrato per via orale a topi affetti da pleurite, (infiammazione del rivestimento dei polmoni, pleura), indotta dall’iniezione di zymosan e lipopolisaccaride (LPS).

I ricercatori hanno riferito che il mircene potrebbe inibire l’infiammazione indotta da LPS, inclusa la migrazione cellulare, che è una caratteristica chiave della pleurite e in generale della risposta infiammatoria. Inoltre, β-mircene è stato trovato per avere attività immunoregulatory, inibendo la produzione di ossido di azoto (NO), così come citochine Interferone gamma (IFNy) e Interleuchina-4 (IL-4), che è normalmente sovrapprodotto durante l’infiammazione dei polmoni (18,19).

Questi risultati sono stati abbinati di conseguenza da un altro gruppo che ha esaminato gli effetti del mircene sull’infiammazione acuta nei topi, utilizzando 200 e 400 mg/Kg-1 di olio essenziale E. erythopappus su una pleurite indotta da carragenina. Hanno verificato che effettivamente il monoterpene inibiva la mobilizzazione delle cellule, in particolare dei leucociti, oltre a ridurre significativamente il volume dell’essudato. (9)

Ulteriori evidenze delle azioni antinfiammatorie del mircene sono state riportate dallo stesso gruppo, che ha somministrato 200 e 400 mg/Kg-1 di olio essenziale E. erythopappus in topi precedentemente iniettati con carrageen (un irritante) subplantarly. L’edema della zampa è tipicamente indotto da una sovrapproduzione di istamina, serotonina, bradichinina e un certo numero di prostaglandine; Inibendo le prostaglandine, il β-mircene è stato in grado di ridurre l’edema del 15,18%. (9)

Un olio essenziale coreano dai fiori di Magnolia sieboldii, ha fornito ulteriori prove degli effetti anti-infiammatori dell’idrocarburo mircene.

Questo olio contiene il 12,72% di mircene, insieme ad altri 60 terpeni, ed era in grado di inibire totalmente la produzione di NO e PGE2 indotta da LPS nelle cellule immunitarie (macrofagi). (20)

Corrispondente a questi risultati è stata l’indagine condotta sull’olio essenziale di Distichoselinum tenuifolium, che è comunemente usato in Spagna per il trattamento di infezioni cutanee e dermatiti. Il B-mircene è il composto principale presente nell’olio (variando pianta per pianta da 47,7% a 84,6%). Questo olio ha dimostrato di inibire significativamente NESSUNA produzione nei macrofagi senza influenzare la vitalità cellulare, cioè a dosi non citotossiche. (21)

Conclusioni

Il B-mircene è un composto naturale con un profilo di sicurezza stellare che potrebbe migliorare significativamente le funzioni immunitarie, nonché diminuire la sensazione di dolore nei pazienti affetti da dolore infiammatorio e cronico.

Dati i noti effetti antinfiammatori e antinocicettivi della cannabis, è importante discernere le qualità che possono fornire la corretta sinergia terpenica per gestire diversi disturbi come l’osteoartrite, il dolore neuropatico o la dermatite. (2,21,22)

Alcuni ceppi di cannabis più di altri contengono alti livelli di mircene, di solito quelli con effetti più “sedativi”, che, dal mondo ricreativo, sono stati chiamati “piante indica”.

Sebbene il meccanismo di funzione del mircene non sia ancora completamente compreso, è evidente il suo ruolo promettente nel trattamento dell’infiammazione e del dolore.

Una migliore comprensione delle interazioni di mircene all’interno della pianta di cannabis e il suo effetto clinico nell’uomo può contribuire allo sviluppo di specifiche genetiche di cannabis per indirizzare al meglio i disturbi infiammatori.

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