Atrofia muscolare spinale

Cause / Ereditarietà

Quali sono le cause di atrofia muscolare spinale (SMA)?

La SMA è caratterizzata dalla perdita di motoneuroni, cellule nervose nel midollo spinale. È classificato come una malattia del motoneurone.

Quali sono le cause genetiche della SMA?

La forma più comune di SMA (tipi 1-4) è causata da un difetto (mutazione) nel gene SMN1 sul cromosoma 5. (Le persone hanno due geni SMN1 – uno su ogni cromosoma 5). Nel 94% di tutti i casi di SMA, questa mutazione comporta una delezione in un segmento noto come esone 7. Questa area si trova nel braccio lungo del cromosoma 5, nella regione 5q13.2 (i cromosomi hanno due “braccia”: una breve, identificata dalla lettera “p”, e una lunga, identificata dalla lettera “q”).

Una mutazione nel gene SMN1 porta ad una carenza di una proteina del motoneurone chiamata SMN, che sta per “sopravvivenza del motoneurone.”Come suggerisce il nome, questa proteina è responsabile dell’espressione genica necessaria per la normale funzione del motoneurone.

Più raramente, una mutazione in un gene del cromosoma X chiamato UBE1 causa SMA X-linked. Il gene UBE1 porta istruzioni per l’enzima 1 che attiva l’ubiquitina, che normalmente aiuta ad attaccare un tag molecolare alle proteine per contrassegnarle per la distruzione.

Difetti nel gene citoplasmatico dynein 1 heavy chain 1 (DYNC1H1) sul cromosoma 14 sono stati trovati per portare ad un’altra rara forma di SMA chiamata SMA-LED.

Quali sono le cause dell’ampia variazione della gravità dei sintomi osservata nella SMA?

Normalmente, i geni SMN1 producono proteine SMN full-length e completamente funzionali. Ma quando il gene SMN1 ha mutazioni, come nella forma correlata al cromosoma 5 di SMA, vengono prodotti livelli insufficienti di proteina SMN.

Un gene vicino sul cromosoma 5, chiamato SMN2, produce anche proteine SMN. La maggior parte della proteina fatta dalle istruzioni trasportate dai geni SMN2 non è funzionale, ma una piccola percentuale, intorno al 10-15% è funzionale.

Le persone possono avere più copie del gene SMN2. Normalmente, il numero varia tra zero e otto copie. Nella forma di SMA correlata al cromosoma 5, più copie del gene SMN2 hanno una persona, più è disponibile la proteina SMN funzionale. Di conseguenza, è probabile che il decorso della malattia sia più lieve. Avere tre o più copie del gene SMN2 è associato a una manifestazione della malattia meno grave.

I test genetici possono dire quanti geni SMN2 ha una persona e prevedere approssimativamente il decorso della SMA che potrebbe risultare.

La gravità della SMA può anche dipendere dai modificatori della malattia, che non causano la malattia ma possono influenzare (modificare) l’insorgenza e la gravità influenzando vari percorsi biologici. I livelli sia della proteina plastina 3 che della proteina ZPR1 sono stati identificati come modificatori della SMA correlata a SMN e potrebbero diventare bersagli terapeutici. Inoltre, test per questi livelli di proteine potrebbe aiutare a prevedere la gravità della malattia, e comprensione delle attività di queste proteine potrebbe gettare nuova luce sui processi di malattia.

L’informazione genetica si sposta dalla sua forma di conservazione come DNA a una serie di istruzioni note come RNA, da cui vengono prodotte molecole proteiche. La maggior parte delle istruzioni RNA dal gene SMN1 dire alla cellula di fare full-length proteina SMN. La maggior parte delle istruzioni dal gene SMN2 dire alla cellula di fare breve proteina SMN.

Qual è il modello di ereditarietà di SMA?

La SMA correlata al cromosoma 5 (tipi da 1 a 4) segue un modello ereditario noto come autosomico recessivo. (Gli autosomi sono i cromosomi numerati-cioè tutti i cromosomi tranne la X e la Y, che determinano il genere.)

Le malattie recessive richiedono due difetti genetici-di solito uno da ciascun genitore, ma occasionalmente uno da un genitore e uno che si verifica quando si forma un feto. Le persone che hanno un solo difetto genetico per una malattia recessiva si dice che siano portatori e di solito non mostrano sintomi. Spesso, una famiglia non ha idea che alcuni membri siano portatori fino a quando un bambino non nasce con un disturbo recessivo.

Se entrambi i genitori sono portatori del difetto del gene cromosoma 5, il rischio che ogni gravidanza produca un bambino con la malattia è del 25%. Questo rischio non cambia, non importa quanti figli ha una coppia.

Sono disponibili test genetici per la SMA correlata al cromosoma 5 per i sospettati di avere la malattia, compresi i bambini non ancora nati, e per i portatori della malattia. I test genetici si stanno espandendo e cambiando rapidamente, ma le sue implicazioni possono essere complesse. È meglio parlare con un consulente genetico prima di intraprendere i test. (Un referral di consulenza genetica può essere ottenuto tramite il centro di assistenza MDA o il medico di base).

È imperativo diagnosticare la SMA il prima possibile, idealmente prima dell’inizio dei sintomi, perché il ritardo nel trattamento può peggiorare il decorso della malattia e creare danni permanenti ai motoneuroni. Il modo migliore per identificare la SMA prima della comparsa dei sintomi è quello di schermare tutti i neonati per la cancellazione dell’esone SMN1 7. Poiché Spinraza (nusinersen), una terapia che modifica la malattia, è stata approvata nel 2016 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e il trattamento precoce ha mostrato risultati positivi, il segretario del Dipartimento della Salute degli Stati Uniti ha approvato l’aggiunta di SMA ai pannelli di screening dei neonati.1 for per ulteriori informazioni, visitare il link ipertestuale ” https://strongly.mda.org/sma-added-national-list-disorders-to-screen-for…”SMA Aggiunto alla lista nazionale dei disturbi per lo screening per alla nascita.

La SMA X-linked è ereditata tramite il cromosoma X. Le femmine hanno due cromosomi X, e quelli con un difetto genetico su un cromosoma X sono di solito considerati portatori di una malattia X-linked. I maschi, tuttavia, non hanno una seconda X per proteggerli dagli effetti completi di un difetto genetico sul cromosoma X e mostrano gli effetti completi di tale difetto.

Inoltre, la SMA può essere causata da mutazioni nel gene DYNC1H1 sul cromosoma 14. Questa forma è ereditata in modo dominante, il che significa che solo una mutazione del gene DYNC1H1, ereditata da un genitore, è sufficiente a causare la malattia.

Per saperne di più sulla genetica della SMA e sui test genetici per questa malattia, vedi anche:

• MDA Genetic Counseling Webinar Risponde alle domande chiave, Quest News Online, Febbraio. 28, 2012
• Fatti su genetica e malattie neuromuscolari, MDA, dicembre 2009
• Il genio fuori dalla bottiglia: test genetici nel 21 ° secolo, Quest Magazine (MDA), novembre 2008
• Il dolore e la promessa della diagnosi genetica prenatale e neonatale, Quest Magazine (MDA), luglio 2007